Apremilast

Selektywny lek immunosupresyjny; kod ATC L04AA32. Apremilast to doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działający wewnątrzkomórkowo poprzez modulację szlaków przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Zahamowanie PDE4 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP, co wtórnie osłabia odpowiedź zapalną poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 oraz innych cytokin prozapalnych. cAMP moduluje ponadto stężenie cytokin przeciwzapalnych, m.in. IL-10. Wymienione przekaźniki pro- i przeciwzapalne uczestniczą w patogenezie łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. Działanie farmakodynamiczne: w łuszczycowym zapaleniu stawów apremilast znacząco, choć niecałkowicie, obniżał osoczowe stężenia IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α. Po 40 tygodniach leczenia stwierdzano zmniejszenie stężenia IL-17 i IL-23 oraz wzrost stężenia IL-10 w osoczu. W łuszczycy podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, nacieku komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, w tym indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W chorobie Behçeta wykazano istotny dodatni związek między zmianą osoczowego stężenia TNF-α a skutecznością kliniczną mierzoną liczbą owrzodzeń w jamie ustnej.

Łuszczycowe zapalenie stawów: czynne łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją wcześniejszego leczenia LMPCh; w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh). Łuszczyca: przewlekła łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania lub nietolerancję na inne leczenie systemowe, w tym cyklosporynę, metotreksat lub psoralen i światło ultrafioletowe A (PUVA). Łuszczyca u dzieci i młodzieży: łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta: owrzodzenia w jamie ustnej związane z chorobą Behçeta u dorosłych będących kandydatami do leczenia systemowego.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Ustalanie dawki początkowej (dorośli): konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych: dzień 1 – 10 mg rano; dzień 2 – 10 mg rano i 10 mg popołudniu; dzień 3 – 10 mg rano i 20 mg popołudniu; dzień 4 – 20 mg rano i 20 mg popołudniu; dzień 5 – 20 mg rano i 30 mg popołudniu; dzień 6 i kolejne – 30 mg rano i 30 mg popołudniu. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Dzieci i młodzież (łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego): zalecana dawka dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat zależy od masy ciała. Dawka to 20 mg doustnie dwa razy na dobę przy masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg doustnie dwa razy na dobę przy masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki. Schemat wstępny – masa od 20 kg do mniej niż 50 kg: dzień 1 – 10 mg rano; dzień 2 – 10 mg rano i 10 mg popołudniu; dzień 3 – 10 mg rano i 20 mg popołudniu; dzień 4 – 20 mg rano i 20 mg popołudniu; dzień 5 i kolejne – 20 mg rano i 20 mg popołudniu; masa co najmniej 50 kg: jak u dorosłych, docelowo 30 mg rano i 30 mg popołudniu. Częstość i przyjmowanie: dawkę przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Pominięta dawka: kolejną dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe; jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie przyjmować opuszczonej, lecz przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. Ocena odpowiedzi: największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w chorobie Behçeta. Jeżeli po tym okresie nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie ocenić leczenie; odpowiedź powinna podlegać regularnej ocenie. Podeszły wiek: nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności nerek – dorośli: nie jest konieczne dostosowywanie dawki przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek. Przy ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) dawkę należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę. Podczas początkowego ustalania dawki w tej grupie zaleca się podawanie tylko w godzinach rannych; dawki popołudniowe należy pominąć. Zaburzenia czynności nerek – dzieci i młodzież w wieku co najmniej 6 lat: nie jest konieczne dostosowywanie dawki przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu. Przy ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie: przy masie ciała co najmniej 50 kg zmniejszenie do 30 mg raz na dobę, a przy masie od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. Podczas początkowego ustalania dawki podawać tylko w godzinach rannych; dawki popołudniowe pominąć. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, ani w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży – dane nie są dostępne. Sposób podania: doustnie; tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża Ostrożnie: - ciężka biegunka, nudności i wymioty, występujące głównie w pierwszych tygodniach leczenia - wiek 65 lat i powyżej ze względu na zwiększone ryzyko powikłań - zwiększone ryzyko zaburzeń psychicznych, m.in. bezsenności, lęku, zmian nastroju i depresji - ryzyko myśli i zachowań samobójczych, także u osób bez depresji w wywiadzie - objawy psychiczne w wywiadzie lub obecnie oraz jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać takie objawy - ciężkie zaburzenie czynności nerek u dorosłych (konieczna redukcja dawki) - niedowaga lub graniczny albo niski wskaźnik masy ciała u dzieci i młodzieży (monitorowanie masy ciała) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec): obniżają ogólnoustrojową ekspozycję na apremilast, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności – nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Wielokrotne dawki ryfampicyny zmniejszały AUC apremilastu o około 72%, a Cmax o około 43%; ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. Silne inhibitory CYP3A4: nie stwierdzono istotnej interakcji z ketokonazolem – apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Metotreksat: nie stwierdzono istotnej interakcji u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów; apremilast może być podawany z metotreksatem. Doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol + norgestimat): nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej – apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Leczenie miejscowe i fototerapia: w badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B.

Profil działań niepożądanych zdominowany przez zaburzenia przewodu pokarmowego. Objawy ze strony układu pokarmowego występują na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijają w ciągu czterech tygodni. Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych; ból głowy; biegunka; nudności (w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy zakażenia górnych dróg oddechowych oraz ból głowy – z częstością „często”). Często: zapalenie oskrzeli; zapalenie nosogardzieli; zmniejszony apetyt; bezsenność; depresja; migrena; napięciowy ból głowy; kaszel; wymioty; niestrawność; przyspieszone ruchy robaczkowe jelit; ból w górnej części brzucha; refluks żołądkowo-przełykowy; ból pleców; zmęczenie. Niezbyt często: nadwrażliwość; myśli i zachowania samobójcze; lęk; zmiany nastroju; krwotok z przewodu pokarmowego; wysypka; pokrzywka; obniżona masa ciała. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu. Obniżenie masy ciała: średnie zmniejszenie masy ciała u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg; u 14,3% obserwowano zmniejszenie o 5–10%, a u 5,7% spadek o więcej niż 10%. U pacjentów z chorobą Behçeta leczonych 52 tygodnie średni spadek wynosił 0,52 kg; u 11,8% spadek o 5–10%, a u 3,8% o więcej niż 10%. Utrata masy ciała nie dawała jawnych klinicznie objawów; w 0,1% przypadków konieczne było przerwanie leczenia z tego powodu. Osoby w podeszłym wieku: pacjenci ≥ 65 lat mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów.

Przeciwwskazany w ciąży; przed rozpoczęciem leczenia konieczne wykluczenie ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach stosowanie w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi; działania takiego nie obserwowano u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna. Laktacja: przeciwwskazany – wykryty w mleku karmiących myszy; nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, dlatego nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, całkowita biodostępność ok. 73%, Cmax po ok. 2,5 h (mediana tmax). farmakokinetyka liniowa, proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w zakresie 10–100 mg/dobę. Kumulacja niewielka: ok. 53% u osób zdrowych przy dawkowaniu raz na dobę, a u chorych na łuszczycę ok. 68% przy dawkowaniu dwa razy na dobę. pokarm nie zmienia biodostępności – możliwe podanie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 68%; pozorna objętość dystrybucji ok. 87 l, co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm: ekstensywnie metabolizowany szlakami zależnymi i niezależnymi od cytochromu P450 – utlenianie, hydroliza, koniugacja; zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie prowadzi do istotnej interakcji. utlenianie głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2A6. w krążeniu po podaniu doustnym dominuje niezmieniony apremilast; w moczu i kale odzyskuje się odpowiednio tylko 3% i 7% substancji czynnej, głównym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O-demetylowanego apremilastu (M12). Jako substrat CYP3A4 – obniżona ekspozycja podczas równoczesnego stosowania z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4). in vitro nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450, więc mało prawdopodobny wpływ na klirens i ekspozycję substratów CYP450. in vitro substrat i słaby inhibitor glikoproteiny P, bez oczekiwanych istotnych interakcji za jej pośrednictwem. słaby lub żaden wpływ hamujący na transportery OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, nie jest ich substratem – klinicznie istotne interakcje z substratami/inhibitorami tych transporterów są nieprawdopodobne. Eliminacja: klirens osoczowy średnio ok. 10 l/h u osób zdrowych, końcowy okres półtrwania ok. 9 h. po podaniu znakowanego radioizotopowo apremilastu ok. 58% radioaktywności odzyskano w moczu i ok. 39% w kale. Podeszły wiek: u osób w wieku 65–85 lat ekspozycja ok. 13% wyższa wg AUC i ok. 6% wyższa wg Cmax niż u młodszych (18–55 lat); ograniczone dane powyżej 75 lat, dostosowanie dawki niekonieczne. Dzieci i młodzież: u pacjentów w wieku 6–17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących 20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę zależnie od masy ciała, ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i Cmax) była podobna do obserwowanej u dorosłych przyjmujących 30 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnej różnicy farmakokinetyki przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu – dostosowanie dawki niekonieczne. przy ciężkim zaburzeniu po pojedynczej dawce 30 mg AUC i Cmax wzrastały odpowiednio o 89% i 42%; w ciężkim zaburzeniu (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2) dawkę należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowane lub ciężkie zaburzenie nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu ani jego głównego metabolitu M12 – dostosowanie dawki niekonieczne.