Aprepitant

Lek przeciwwymiotny i przeciw nudnościom. Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. Antagonista receptora neurokininowego 1 (NK1) stosowany w leczeniu nudności i wymiotów. W trakcie stosowania przez 3 lub 4 dni w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową powoduje umiarkowane hamowanie izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Wywołuje także opóźnioną indukcję CYP2C9.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. Stosowany w ramach leczenia skojarzonego.

Podanie doustne; kapsułki twarde połyka się w całości, można przyjmować niezależnie od posiłku. Dorośli: stosowany przez 3 dni jako składnik schematu, który obejmuje kortykosteroid i antagonistę receptora 5-HT3. W zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z emetogenną chemioterapią przeciwnowotworową u osób dorosłych zalecana dawka to 125 mg doustnie raz na dobę, godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. i 80 mg doustnie raz na dobę w dniach 2. i 3. rano. Schemat w chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów: aprepitant 125 mg doustnie w dniu 1., 80 mg doustnie w dniach 2. i 3.; deksametazon 12 mg doustnie w dniu 1., następnie 8 mg doustnie w dniach 2.–4.; standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Deksametazon podaje się 30 minut przed chemioterapią w dniu 1 oraz rano w dniach 2. do 4. Schemat w chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów: aprepitant 125 mg doustnie w dniu 1., 80 mg doustnie w dniach 2. i 3.; deksametazon 12 mg doustnie w dniu 1.; standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Deksametazon podaje się 30 minut przed chemioterapią w dniu 1. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Młodzież (12–17 lat): stosowany przez 3 dni w ramach schematu obejmującego antagonistę receptora 5-HT3; dawka 125 mg doustnie w dniu 1. i 80 mg doustnie w dniach 2. i 3., przyjmowany doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, dawkę podaje się rano. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki. Dzieci: nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności postaci kapsułek 80 mg i 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat – nie ma dostępnych danych. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek (≥65 lat): nie jest konieczne dostosowanie dawki. Płeć: nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki; dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń są ograniczone, a dla ciężkich brak danych – należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu w tej grupie pacjentów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem Ostrożnie: - umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne doustne substancje o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane głównie przez CYP3A4 (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl, chinidyna) - skojarzenie z irynotekanem z uwagi na ryzyko nasilenia działania toksycznego - przewlekłe stosowanie warfaryny (konieczność ścisłego monitorowania INR w trakcie terapii i przez 14 dni po każdej 3-dniowej kuracji) - hormonalna antykoncepcja (zmniejszenie skuteczności w trakcie i do 28 dni po podaniu; wskazane dodatkowe metody niehormonalne w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po ostatniej dawce)

Aprepitant jest jednocześnie substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4, a ponadto induktorem CYP2C9. Hamowanie CYP3A4: jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 aprepitant może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia; spodziewany jest mniejszy wpływ na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem; hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Ostrożności wymaga kojarzenie z doustnymi substancjami czynnymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Kortykosteroidy: przy skojarzeniu w schemacie 125 mg/80 mg zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Aprepitant zwiększał AUC deksametazonu (substratu CYP3A4) 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu. W przypadku metyloprednizolonu zwykle stosowaną dawkę dożylną należy zmniejszyć o około 25%, a doustną o około 50%. Aprepitant zwiększał AUC metyloprednizolonu 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu. Natomiast przy długotrwałym stosowaniu metyloprednizolonu jego AUC może się zmniejszyć w ciągu 2 tygodni po pierwszej dawce aprepitantu z powodu indukcji CYP3A4; efekt ten jest wyraźniejszy przy podaniu doustnym. Chemioterapeutyki: aprepitant nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie ani winorelbiny podawanej dożylnie. Ponieważ wpływ na doustne substraty CYP3A4 jest większy niż na dożylne, nie można wykluczyć interakcji z doustnymi chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano objawy neurotoksyczności, mogące być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu. Immunosupresanty: w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, a następnie łagodnego spadku ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Z uwagi na krótki czas trwania schematu nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania. Benzodiazepiny: przy jednoczesnym stosowaniu midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu. Aprepitant zwiększał AUC doustnego midazolamu 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu. Przy podaniu dożylnym midazolamu wpływ był mniejszy – wzrost AUC o 25% w 4. dniu oraz spadek o 19% w 8. i o 4% w 15. dniu, uznane za nieistotne klinicznie. Indukcja CYP2C9 i glukuronidacji: jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie jest przemijające, z maksimum 3–5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia, po czym powoli zanika i przed upływem dwóch tygodni przestaje być klinicznie znaczące. Wymaga to ostrożności podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9. U pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować INR podczas leczenia i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty. Nie stwierdzono wpływu na AUC warfaryny R(+) ani S(-) w 3. dniu, jednak stężenie minimalne S(-) warfaryny zmniejszyło się o 34%, z towarzyszącym spadkiem INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia. W przypadku tolbutamidu aprepitant zmniejszał jego AUC o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne: podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia ich skuteczności; w okresie stosowania oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji. W badaniu klinicznym stwierdzono obniżenie najniższych stężeń etynyloestradiolu o 64% i noretyndronu o 60%. Antagoniści 5-HT3: aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu ani hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych leków na aprepitant: ponieważ aprepitant jest substratem CYP3A4, inne leki, które hamują lub indukują ten izoenzym, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać jego stężenie w osoczu. Ostrożność zalecana jest przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy, gdyż mogą kilkakrotnie zwiększyć stężenie aprepitantu w osoczu. Podanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) zwiększało AUC aprepitantu około 5-krotnie, a jego okres półtrwania w fazie końcowej około 3-krotnie. Należy natomiast unikać kojarzenia z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ponieważ zmniejszają stężenie aprepitantu, co może osłabić jego skuteczność. Po podaniu ryfampicyny AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a okres półtrwania w fazie końcowej o 68%. Nie zaleca się też jednoczesnego stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z P-glikoproteiną, gdyż nie stwierdzono interakcji z digoksyną.

Najczęstsze: ból głowy, zaparcie, biegunka, niestrawność, jadłowstręt, zmęczenie, czkawka, odbijanie i zawroty głowy; często dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT). W badaniach z chemioterapią o wysokim ryzyku wymiotów najczęściej odnotowano czkawkę, zwiększenie aktywności AlAT, niestrawność, zaparcie, ból głowy i zmniejszenie łaknienia, natomiast przy chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów – zmęczenie. U dzieci i młodzieży najczęściej występowały czkawka i zaczerwienienie twarzy. Często: zmniejszenie łaknienia; ból głowy; czkawka; zaparcie, niestrawność; uczucie zmęczenia; zwiększenie aktywności AlAT. Niezbyt często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość; niepokój; zawroty głowy, senność; kołatanie serca; uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy; kwaśne odbijanie, nudności, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcie; wysypka, trądzik; trudności w oddawaniu moczu; osłabienie, złe samopoczucie; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Rzadko: zakażenie drożdżakowe, infekcje gronkowcowe; nadmierne pragnienie; dezorientacja, euforia; zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku; zapalenie spojówek; szum w uszach; bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe; ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła, podrażnienie gardła; perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii; nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; słabość mięśni, skurcze mięśni; częstomocz; obrzęki, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia chodu; obecność krwinek czerwonych w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, wzmożone wydalanie moczu. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne; świąd, pokrzywka. Podczas stosowania w nudnościach i wymiotach po zabiegach chirurgicznych obserwowano dodatkowo, częściej niż przy ondansetronie: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie, upośledzenie wymowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech; niektóre z nich zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.

Brak danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg; badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Nie stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Produktu leczniczego nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W okresie stosowania i przez pewien czas po zakończeniu wymagana dodatkowa antykoncepcja niehormonalna. Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania. Płodność: Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, rowerów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Po przyjęciu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Farmakokinetyka nieliniowa; klirens oraz bezwzględna biodostępność zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie: średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg; stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane po około 4 godzinach. Standardowy posiłek (~800 kcal) zwiększa AUC maksymalnie o 40%, co nie ma znaczenia klinicznego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 66 litrów. Przenika przez barierę krew–mózg. Przenika do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 zależnie od dawki i stężenia w osoczu; po 3 dniach stosowania zajętych jest ponad 95% mózgowych receptorów NK1. Metabolizm: nasilony metabolizm – w osoczu zidentyfikowano dwanaście metabolitów, a sam aprepitant stanowi ~19% aktywności promieniotwórczej w osoczu. Zachodzi głównie przez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych; powstające metabolity mają słabe działanie farmakologiczne. Główny udział ma CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP2C19. Eliminacja: nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity wydalane w moczu oraz z żółcią do stolca – po dożylnej dawce znakowanego prekursora 57% aktywności promieniotwórczej w moczu, 45% w stolcu. Klirens osoczowy zależny od dawki, zmniejsza się przy jej zwiększeniu; w zakresie dawek terapeutycznych 60–72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej 9–13 godzin. Pacjenci w podeszłym wieku: AUC0-24godz. o 21% większe w 1. dniu i o 36% większe w 5. dniu, a Cmax o 10% i 24% większe (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi; różnice nieznamienne klinicznie, dostosowanie dawki niewymagane. Płeć: Cmax o 16% większe u kobiet, okres półtrwania o 25% krótszy, tmax zbliżone; różnice nieznamienne klinicznie, dostosowanie dawki niewymagane. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę – dostosowanie dawki niewymagane. Dla umiarkowanych zaburzeń (klasa B wg Child-Pugh) dostępne dane nie pozwalają na wnioski. Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). W ciężkiej niewydolności wątroby zalecana ostrożność wobec braku danych klinicznych w tej grupie. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) oraz w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy parametry farmakokinetyczne nie różniły się na tyle od grupy kontrolnej, by uzasadniać dostosowanie dawki.