Aprotynina

Lek przeciwkrwotoczny z grupy inhibitorów proteinaz. Aprotynina jest inhibitorem proteazy o szerokim spektrum, o właściwościach antyfibrynolitycznych. Tworzy odwracalne, stechiometryczne kompleksy enzym-inhibitor, hamując ludzką trypsynę, plazminę, kalikreinę osoczową oraz kalikreinę tkankową, co w efekcie hamuje fibrynolizę. Hamuje ponadto kontaktową fazę krzepnięcia, która inicjuje proces krzepnięcia i pobudza fibrynolizę. Polipeptyd o łańcuchu 58 aminokwasów; hamuje aktywność kilku enzymów proteolitycznych, m.in. chymotrypsyny, kalikreiny, plazminy i trypsyny. Jako środek hemostatyczny działa poprzez zahamowanie enzymów proteolitycznych, w tym chymotrypsyny, kalikreiny, plazminy i trypsyny.

Profilaktycznie u dorosłych w celu zmniejszenia utraty krwi oraz ograniczenia zapotrzebowania na przetoczenia; u chorych z grupy wysokiego ryzyka dużej utraty krwi, poddawanych izolowanemu pomostowaniu aortalno-wieńcowemu z użyciem krążenia pozaustrojowego, tj. niepowiązanemu z innym zabiegiem kardiochirurgicznym. Stosowanie dopiero po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka oraz dostępności terapii alternatywnych.

Podawanie wyłącznie dożylne, przez cewnik w żyle centralnej; osobnego kanału nie należy używać do innych leków, a przy cewniku wielokanałowym oddzielny cewnik nie jest konieczny. Podanie u chorego w pozycji leżącej, powolne – maksymalnie 5–10 ml/min – we wstrzyknięciu lub krótkiej infuzji dożylnej. Dawka próbna: ze względu na ryzyko reakcji alergicznych/anafilaktycznych, na co najmniej 10 min przed pozostałą dawką podaje się dawkę próbną 1 ml (10 000 KIU). Dawkę terapeutyczną można podać dopiero przy braku działań niepożądanych po dawce próbnej. 15 min przed dawką próbną możliwe podanie antagonistów receptorów H1 i H2. Dorośli: dawka nasycająca 1–2 mln KIU w powolnym wstrzyknięciu lub wlewie dożylnym przez 20–30 min po rozpoczęciu znieczulenia, przed nacięciem mostka. Kolejne 1–2 mln KIU dodaje się do płynu wypełniającego aparaturę do krążenia pozaustrojowego. Po bolusie wstępnym wlew ciągły 250 000–500 000 KIU/godz. do zakończenia zabiegu. W jednym cyklu leczenia z reguły nie przekracza się całkowitej dawki 7 mln KIU. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących dawkowania. Podeszły wiek: brak różnic w odpowiedzi na leczenie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dodatni wynik testu na obecność swoistych dla aprotyniny przeciwciał IgG (zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej) - podejrzenie wcześniejszej ekspozycji na aprotyninę (w tym fibrynowe kleje tkankowe) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, gdy nie można oznaczyć swoistych przeciwciał IgG Ostrożnie: - zabieg CABG skojarzony z innym zabiegiem kardiochirurgicznym (nieustalony bilans korzyści do ryzyka) - ponowna ekspozycja u pacjentów wcześniej otrzymujących aprotyninę (w tym w klejach tkankowych) z uwagi na ryzyko reakcji alergicznej, w tym anafilaksji, także po ponad 12 miesiącach - wcześniej stwierdzone zaburzenia czynności nerek lub czynniki ryzyka nefrotoksyczności - jednoczesne leczenie aminoglikozydami - operacje piersiowego odcinka aorty z całkowitym zatrzymaniem krążenia w głębokiej hipotermii (zwiększona śmiertelność i ryzyko niewydolności nerek)

Zależnie od dawki osłabia działanie leków trombolitycznych – streptokinazy, urokinazy oraz alteplazy (r-tPA); u pacjentów otrzymujących substancje o działaniu trombolitycznym, działające przez podobne punkty docelowe, konieczna szczególna kontrola krzepnięcia. Ryzyko nefrotoksyczne: aprotynina może wywołać zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza przy uprzednim uszkodzeniu nerek, a jednocześnie stosowane leki silnie nefrotoksyczne – aminoglikozydy oraz inhibitory układu renina-angiotensyna-aldosteron – stanowią dodatkowy czynnik ryzyka. Przy równoczesnym podawaniu z innymi lekami mogącymi upośledzać czynność nerek wskazana szczególna ochrona nerek. Heparyna: w obecności heparyny aprotynina może wydłużać aktywowany czas krzepnięcia mierzony niektórymi metodami, co nie musi odzwierciedlać nasilenia antykoagulacji – do monitorowania leczenia heparyną zaleca się wówczas metodę alternatywną wobec aktywowanego czasu krzepnięcia. Ponadto iniekcyjne postacie aprotyniny i heparyny są niezgodne farmaceutycznie. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: opisywano bezdech przy jednoczesnym stosowaniu aprotyniny z lekami zwiotczającymi mięśnie. Retinoidy: ostrożnie u pacjentów otrzymujących tretynoinę doustnie. Niezgodności: wykazuje niezgodność z kortykosteroidami, heparyną, tetracyklinami oraz roztworami odżywczymi zawierającymi aminokwasy lub emulsje tłuszczowe.

Ogólnie dobrze tolerowana; działania niepożądane wystąpiły u ok. 11% leczonych. Reakcje nadwrażliwości: skurcz oskrzeli, niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i wysypki skórne uznaje się za reakcje nadwrażliwości; występowała anafilaksja, w tym przypadki śmiertelne. Reakcję alergiczną oraz reakcję anafilaktyczną (rzekomoanafilaktyczną) klasyfikuje się jako niezbyt częste, a wstrząs anafilaktyczny (mogący zagrażać życiu) jako bardzo rzadki. Objawy reakcji alergicznej/anafilaktycznej mogą obejmować astmę (skurcz oskrzeli), niedociśnienie tętnicze, świąd, wysypkę, pokrzywkę oraz nudności. U osób bez wcześniejszej ekspozycji reakcje alergiczne/anafilaktyczne występują rzadko, natomiast przy ponownej ekspozycji częstość takich reakcji może sięgać 5%. Częstość ciężkiej reakcji może być jeszcze wyższa, gdy ponowna ekspozycja następuje w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania (5,0% w ciągu 6 miesięcy wobec 0,9% po czasie dłuższym niż 6 miesięcy). Nawet gdy druga ekspozycja przebiegła bez objawów nietolerancji, po kolejnym podaniu może wystąpić ciężka reakcja alergiczna lub wstrząs anafilaktyczny, w bardzo rzadkich przypadkach zakończony zgonem. Zaburzenia serca (niezbyt często): niedokrwienie mięśnia sercowego, zamknięcie (zakrzep) tętnicy wieńcowej, zawał mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy. Zawał mięśnia sercowego był najczęstszym działaniem niepożądanym; jego częstość zgłaszana przez badaczy wynosiła 5,8% wobec 4,8% dla placebo (różnica 0,98%). W części badań obserwowano wzrostową tendencję częstości zawału w powiązaniu z aprotyniną, w innych częstość była niższa niż dla placebo. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często zakrzepica, udar mózgu z powodu zatorowości; rzadko zakrzepica tętnic (oraz jej objawy dotyczące narządów, takich jak nerki, płuca, mózg) i zator tętnicy płucnej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo rzadko): rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe i koagulopatia. Opisano śmiertelne rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe u chorego po śródoperacyjnej autotransfuzji z zastosowaniem aprotyniny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (niezbyt często): skąpomocz, ostre uszkodzenie nerek, martwica kanalików nerkowych. Opisywano zaburzenia czynności nerek i odwracalną niewydolność nerek u chorych otrzymujących aprotyninę podczas operacji na otwartym sercu z krążeniem pozaustrojowym; ryzyko może być zwiększone przy wcześniejszym upośledzeniu czynności nerek lub obecności czynników ryzyka. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: reakcje w miejscu wstrzyknięcia i wlewu oraz (zakrzepowe) zapalenie żyły w miejscu podania infuzji. Może wystąpić miejscowe zakrzepowe zapalenie żył. Badania diagnostyczne: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Układ oddechowy: opisano wystąpienie zespołu ostrej niewydolności oddechowej u 24-letniego mężczyzny 2 godziny po rozpoczęciu wlewu dożylnego aprotyniny, z koniecznością wentylacji mechanicznej przez 4 dni.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego ani embriotoksycznego aprotyniny. Stosowanie w ciąży uzasadnione tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W razie ciężkich reakcji niepożądanych (m.in. reakcje anafilaktyczne, zatrzymanie akcji serca) i stosowanego następnie leczenia w ocenie stosunku korzyści do ryzyka należy uwzględnić możliwość uszkodzenia płodu. Laktacja: dozwolony – nie wiadomo, czy aprotynina przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na brak biodostępności po podaniu doustnym nie należy spodziewać się ogólnoustrojowego wpływu na dziecko karmione piersią. Płodność: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań wpływu na płodność u kobiet i mężczyzn.

Polipeptyd; jako polipeptyd ulega inaktywacji w przewodzie pokarmowym. Podanie dożylne; po podaniu dożylnym następuje szybka dystrybucja w całej przestrzeni pozakomórkowej, z początkowym spadkiem stężenia w osoczu (okres półtrwania fazy początkowej 0,3–0,7 h). Faza końcowej eliminacji (powyżej 5 h od podania) z okresem półtrwania ok. 5–10 h. Przenikanie przez łożysko: łożysko prawdopodobnie nie jest całkowicie nieprzepuszczalne, jednak przenikanie zachodzi bardzo powoli. Metabolizm i wydalanie: cząsteczka jest rozkładana do krótszych peptydów lub aminokwasów z udziałem enzymów lizosomalnych w nerkach. U ludzi mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem w postaci czynnej. Po podaniu znakowanej 131I-aprotyniny zdrowym ochotnikom w ciągu 48 h z moczem wydalane było 25–40% w postaci metabolitów. Metabolity pozbawione aktywności inhibitorów proteaz. Po podaniu dożylnym wydalanie z moczem w postaci nieaktywnych produktów degradacji. Zaburzenia czynności nerek: badania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie wykazały istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki ani wyraźnych działań niepożądanych – modyfikacja dawki w tej grupie nie jest konieczna. Brak badań farmakokinetyki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.