Ascyminib

Grupa: lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC L01EA06. Silny inhibitor kinazy białkowej ABL/BCR::ABL1. Hamuje aktywność kinazy ABL1 w białku fuzyjnym BCR::ABL1, ukierunkowany swoiście na kieszeń mirystoilową ABL. Działanie farmakodynamiczne: in vitro hamuje kinazę tyrozynową ABL1 przy średnich IC50 poniżej 3 nmol. W komórkach nowotworowych pobranych od pacjentów swoiście hamuje proliferację komórek z BCR::ABL1 przy IC50 od 1 do 25 nmol. W komórkach z ekspresją BCR::ABL1 typu dzikiego lub mutacji T315I hamuje wzrost przy średnich IC50 odpowiednio 0,61 ± 0,21 i 7,64 ± 3,22 nmol. W mysich modelach heteroprzeszczepu CML hamuje w sposób zależny od dawki wzrost guzów z BCR::ABL1 typu dzikiego lub z mutacją T315I, a regresję guza obserwowano po dawkach większych niż odpowiednio 7,5 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Elektrofizjologia serca: leczenie wiąże się z wydłużeniem odstępu QT zależnym od ekspozycji.

Przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP) u dorosłych. Ph+ CML-CP z mutacją T315I u dorosłych opornych na ponatynib, nietolerujących go lub niekwalifikujących się do jego stosowania.

Podanie doustne. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, bez przełamywania, kruszenia i żucia; przyjmowane bez pokarmu, z unikaniem posiłku przez co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu. Ph+ CML-CP: całkowita dawka dobowa 80 mg – 80 mg raz na dobę o zbliżonej porze lub 40 mg dwa razy na dobę co ok. 12 godzin. Wybór schematu wg uznania lekarza przepisującego, zgodnie z potrzebami pacjenta. Zmiana schematu: przechodząc z 40 mg dwa razy na dobę na 80 mg raz na dobę – pierwszą dawkę 80 mg przyjąć ok. 12 godzin po ostatniej dawce 40 mg, następnie kontynuować 80 mg raz na dobę. Przechodząc z 80 mg raz na dobę na 40 mg dwa razy na dobę – pierwszą dawkę 40 mg przyjąć ok. 24 godziny po ostatniej dawce raz na dobę, następnie 40 mg co ok. 12 godzin. Ph+ CML-CP z mutacją T315I (oporność, nietolerancja lub niekwalifikowanie się do ponatynibu): 200 mg dwa razy na dobę co ok. 12 godzin. Moc tabletek 100 mg zarezerwowana dla tego wskazania. Czas leczenia: kontynuacja tak długo, jak utrzymuje się korzyść kliniczna, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki – schemat raz na dobę: przy odstępie < 12 godzin dawkę przyjąć i kolejną zażyć zgodnie z planem; przy odstępie > ok. 12 godzin dawkę pominąć. Schemat dwa razy na dobę: przy odstępie < 6 godzin dawkę przyjąć i kolejną zażyć zgodnie z planem; przy odstępie > ok. 6 godzin dawkę pominąć. Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych – Ph+ CML-CP: dawka początkowa 80 mg raz na dobę lub 40 mg dwa razy na dobę; dawka zmniejszona odpowiednio 40 mg raz na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Przy nietolerancji dawki 40 mg raz na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę leczenie zakończyć i nie wznawiać. Mutacja T315I: dawka początkowa 200 mg dwa razy na dobę, dawka zmniejszona 160 mg dwa razy na dobę. Przy nietolerancji dawki 160 mg dwa razy na dobę leczenie zakończyć i nie wznawiać. Małopłytkowość i (lub) neutropenia: wstrzymać do powrotu wartości ANC i PLT; przy powrocie w ciągu 2 tygodni wznowić od dawki początkowej, po ponad 2 tygodniach w dawce zmniejszonej; przy nawrocie ciężkiej cytopenii wstrzymać do powrotu wartości, a następnie wznowić w dawce zmniejszonej. Bezobjawowe zwiększenie amylazy i (lub) lipazy: wstrzymać do ustąpienia i wznowić w dawce zmniejszonej; przy nawrocie po zmniejszeniu dawki lub przy braku ustąpienia – zakończyć i nie wznawiać. Wykonać diagnostykę w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego: wstrzymać do ustąpienia do stopnia 1. lub niższego – przy ustąpieniu wznowić w dawce zmniejszonej, przy braku ustąpienia zakończyć i nie wznawiać. Populacje szczególne – podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki początkowej w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych przy wszystkich zalecanych dawkach oraz w ciężkich przy całkowitej dawce dobowej 80 mg. Ostrożnie w ciężkich zaburzeniach nerek przy dawce 200 mg dwa razy na dobę ze względu na brak danych klinicznych. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki początkowej w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych przy wszystkich zalecanych dawkach oraz w ciężkich przy całkowitej dawce dobowej 80 mg. Ostrożnie w ciężkich zaburzeniach wątroby przy dawce 200 mg dwa razy na dobę ze względu na brak danych klinicznych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość, w tym ciężka (stopień 3. lub 4.) małopłytkowość i neutropenia; kontrola morfologii co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc - ryzyko zapalenia trzustki oraz bezobjawowego zwiększenia aktywności lipazy i amylazy w surowicy, w tym reakcje ciężkie; comiesięczna kontrola aktywności lipazy i amylazy - zapalenie trzustki w wywiadzie wymagające częstszego monitorowania - wydłużenie odstępu QT, z zaleceniem wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia i monitorowania w trakcie - hipokaliemia i hipomagnezemia, które należy wyrównać przed podaniem - jednoczesne stosowanie z lekami zwiększającymi ryzyko częstoskurczu typu torsades de pointes, którego należy unikać przy dawce 200 mg dwa razy na dobę - nadciśnienie tętnicze, w tym ciężkie, wymagające regularnej kontroli oraz leczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego - nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B ze względu na ryzyko reaktywacji HBV, z koniecznością badania przed leczeniem i monitorowania w trakcie oraz przez kilkanaście miesięcy po jego zakończeniu - ciężkie zaburzenia czynności nerek przy stosowaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę - ciężkie zaburzenia czynności wątroby przy stosowaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Leki wydłużające odstęp QT/wywołujące torsades de pointes: przy całkowitej dawce dobowej 80 mg należy zachować ostrożność w skojarzeniu z lekami zwiększającymi ryzyko torsades de pointes, m.in. beprydylem, chlorochiną, klarytromycyną, halofantryną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną i pimozydem; przy dawce 200 mg dwa razy na dobę takiego skojarzenia należy unikać. Silne induktory CYP3A4: obniżają skuteczność – po podaniu ryfampicyny AUCinf asciminibu zmniejszyło się o 15%, a Cmax wzrosło o 9% (pojedyncza dawka 40 mg), natomiast po fenytoinie AUCinf i Cmax zmalały odpowiednio o 34% i 22% (pojedyncza dawka 200 mg). Ostrożnie we wszystkich zalecanych dawkach z silnymi induktorami CYP3A4, m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego, które mogą zmniejszać skuteczność. W odniesieniu do substancji zwiększających stężenie w osoczu: ostrożnie przy dawce 200 mg dwa razy na dobę z silnymi induktorami CYP3A4, m.in. klarytromycyną, telitromycyną, troleandomycyną, itrakonazolem, ketokonazolem, worykonazolem, rytonawirem, indynawirem, nelfinawirem lub sakwinawirem; bez konieczności dostosowania dawki asciminibu. Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: midazolam – AUCinf i Cmax wzrosły odpowiednio o 28% i 11% przy asciminibie 40 mg dwa razy na dobę. Ostrożnie we wszystkich zalecanych dawkach z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, m.in. fentanylem, alfentanylem, dihydroergotaminą i ergotaminą; bez konieczności dostosowania dawki asciminibu. Substraty CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym: warfaryna – AUCinf i Cmax S-warfaryny wzrosły odpowiednio o 41% i 8% przy asciminibie 40 mg dwa razy na dobę. Ostrożnie przy całkowitej dawce dobowej 80 mg z substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, m.in. fenytoiną i warfaryną; bez konieczności dostosowania dawki asciminibu. Przy dawce 200 mg dwa razy na dobę należy unikać skojarzenia z wrażliwymi substratami CYP2C9 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym i rozważyć leki alternatywne; jeśli to niemożliwe – zmniejszyć dawkę substratu CYP2C9. W razie konieczności łącznego stosowania z warfaryną należy częściej kontrolować INR z uwagi na możliwe nasilenie działania przeciwzakrzepowego. Substraty BCRP: na podstawie modelowania PBPK zaleca się ostrożność we wszystkich zalecanych dawkach z substratami BCRP, m.in. sulfasalazyną, metotreksatem i rozuwastatyną (brak klinicznego badania interakcji). Substraty OATP1B: atorwastatyna – AUCinf i Cmax wzrosły odpowiednio o 14% i 24% przy asciminibie 80 mg raz na dobę; klinicznie istotne interakcje z substratami OATP1B są mało prawdopodobne. Substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym: ostrożnie we wszystkich zalecanych dawkach, m.in. z digoksyną, dabigatranem i kolchicyną; bez konieczności dostosowania dawki asciminibu.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; dyslipidemia; ból głowy, zawroty głowy; nadciśnienie tętnicze; kaszel; zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; wysypka, świąd; bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; uczucie zmęczenia. Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych, grypa; niedoczynność tarczycy; zmniejszenie apetytu, hiperglikemia; suchość oka, niewyraźne widzenie; kołatania; wysięk opłucnowy, duszność, pozasercowy ból w klatce piersiowej; zapalenie trzustki; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; pokrzywka; obrzęk, gorączka; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: gorączka neutropeniczna, pancytopenia; nadwrażliwość; wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Zahamowanie czynności szpiku: małopłytkowość dotyczy ok. 28,1% pacjentów, z działaniami stopnia 3. i 4. odpowiednio u 7% i 9,5%; u pacjentów z małopłytkowością stopnia ≥3. mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń wynosi 6 tygodni. Neutropenia u ok. 21,8% pacjentów, ze stopniem 3. i 4. odpowiednio u 7,6% i 6,3%. Niedokrwistość u ok. 12,9% pacjentów, ze stopniem 3. u 4,1%. Toksyczne działanie na trzustkę: zapalenie trzustki występuje u ok. 2% pacjentów, w stopniu 3. u 1,1%; bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy u ok. 19,8% pacjentów, w stopniu 3. i 4. odpowiednio u 7,4% i 2%. Nadciśnienie tętnicze: wystąpiło u 17,1% pacjentów, w stopniu 3. i 4. odpowiednio u 9% i 0,2%. Wydłużenie odstępu QT w EKG: obserwowane u ok. 0,9% pacjentów. Ciężkie działania niepożądane: wystąpiły u 9,9% pacjentów; do najczęstszych (≥1%) należały: wysięk opłucnowy, zakażenia dolnych dróg oddechowych, małopłytkowość, zapalenie trzustki i gorączka. Nieprawidłowości laboratoryjne: zmniejszenie stężenia fosforanów przy dawce 40 mg dwa razy na dobę u ok. 17,9% (wszystkie stopnie) i 7,1% (stopień 3./4.); przy dawce 200 mg dwa razy na dobę u ok. 47,9% (wszystkie stopnie) i 8,3% (stopień 3./4.). Przy dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększenie stężenia AlAT, AspAT i bilirubiny wystąpiło odpowiednio u 50%, 37,5% i 25% (wszystkie stopnie).

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Istnieje potencjalne ryzyko dla płodu w razie ekspozycji w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Aktywne seksualnie powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody dające <1% ciąż) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; brak danych o wpływie na noworodki/niemowlęta karmione piersią oraz na laktację. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka nie należy karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po jego zakończeniu. Płodność: brak danych u ludzi; u szczurów nie stwierdzono wpływu na funkcje rozrodcze samców i samic. Po dawkach 200 mg/kg/dobę u szczurów obserwowano niekorzystny wpływ na ruchliwość i liczbę plemników, o nieznanym znaczeniu dla ludzi.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy wystąpieniu zawrotów głowy, zmęczenia lub innych działań niepożądanych mogących zaburzać te czynności zaleca się powstrzymanie od nich do czasu ustąpienia objawów.

Wchłanianie szybkie, Tmax osiągane po 2–3 h od podania doustnego, niezależnie od dawki. Wchłanianie wynosi ok. 100%, a dostępność biologiczna ok. 73%. Wpływ pokarmu: pokarm zmniejsza dostępność biologiczną, przy czym posiłek wysokotłuszczowy działa silniej niż niskotłuszczowy. AUC zmniejsza się o 62,3% przy posiłku wysokotłuszczowym i o 30% przy niskotłuszczowym względem podania na czczo. Ponadto dostępność biologiczna może się zmniejszać przy jednoczesnym doustnym podaniu leków zawierających hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę jako substancję pomocniczą. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 111 l. Dystrybucja głównie do osocza, średni stosunek krew-osocze 0,58, niezależnie od dawki. Wiązanie z białkami osocza 97,3%, niezależnie od dawki. Metabolizm: głównie utlenianie z udziałem CYP3A4 oraz glukuronidacja przez UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib jest główną substancją w osoczu (92,7% podanej dawki). Eliminacja: głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania nerkowego. Po pojedynczej dawce 80 mg [14C] odzyskano 80% w kale i 11% w moczu. Postać niezmieniona w kale stanowi 56,7% dawki. Eliminacja przez wydzielanie z żółcią z udziałem białka oporności raka piersi (BCRP). Klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 7 l/h przy dawce dobowej 80 mg. Okres półtrwania w fazie eliminacji 7–15 h przy dawce dobowej 80 mg. Kinetyka: średni współczynnik kumulacji ok. 2-krotny; stan stacjonarny osiągany w ciągu 3 dni dla dawki 40 mg dwa razy na dobę. Transportery: asciminib jest substratem BCRP i P-gp. Szczególne grupy: płeć, rasa i masa ciała nie zmieniają ekspozycji ogólnoustrojowej w klinicznie istotnym zakresie. Zaburzenia czynności nerek: badanie objęło osoby z prawidłową czynnością nerek (aGFR ≥90 ml/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializ. Zaburzenia czynności wątroby: klasyfikacja wg skali Childa-Pugha – łagodne (5–6, klasa A), umiarkowane (7–9, klasa B), ciężkie (10–15, klasa C). Po pojedynczej dawce 40 mg AUCinf zwiększało się o 22%, 3% i 66% odpowiednio przy zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich względem prawidłowej czynności wątroby.