Asparaginaza

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pozostałe leki przeciwnowotworowe; kod ATC L01XX02. Mechanizm: enzym katalizujący hydrolizę asparaginy do kwasu asparaginowego i amoniaku. Komórki nowotworu limfoblastycznego, w odróżnieniu od komórek prawidłowych, mają silnie ograniczoną zdolność syntezy asparaginy wskutek znacznie obniżonej ekspresji genu syntetazy asparaginy; z tego powodu są zależne od asparaginy pozyskiwanej na drodze dyfuzji spoza komórki. Wywołany przez asparaginazę niedobór asparaginy w surowicy zaburza syntezę białek w komórkach nowotworu limfoblastycznego, w przeciwieństwie do większości komórek prawidłowych. Może wykazywać toksyczność wobec prawidłowych komórek szybko dzielących się, częściowo zależnych od podaży asparaginy egzogennej. Wskutek różnicy stężeń między przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową zmniejsza się także stężenie asparaginy w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, m.in. w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) – jako element skojarzonego leczenia przeciwnowotworowego; u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

Wyłącznie w warunkach szpitalnych, z dostępem do zestawu reanimacyjnego; podawanie przez lekarzy i personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zwykle jako element protokołów chemioterapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dorośli i dzieci od 1. roku życia: dożylnie 5 000 j/m² pc., co trzeci dzień. Niemowlęta 0–12 miesięcy (dane ograniczone): poniżej 6 miesięcy – 6 700 j/m² pc.; 6–12 miesięcy – 7 500 j/m² pc. Monitorowanie: na podstawie najniższej aktywności asparaginazy w surowicy, mierzonej trzy dni od podania. Przy braku docelowej aktywności można rozważyć inny preparat asparaginazy. Szczególne grupy: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach czynności nerek. Bez modyfikacji dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; nie stosować w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Osoby >65 lat: dane ograniczone. Sposób podania: wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Dawkę dobową można rozcieńczyć w 50–250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) i podawać w infuzji trwającej od 0,5 do 2 godzin. Nie wolno podawać w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na natywną, niepegylowaną asparaginazę z E. coli nadwrażliwość na jakąkolwiek natywną postać (niepegylowaną) asparaginazy otrzymywaną z E. coli - zapalenie trzustki - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy GGN; aminotransferazy >10 razy GGN) - istniejące wcześniej zaburzenia krzepnięcia, np. hemofilia - zapalenie trzustki, ciężkie krwawienie lub ciężka zakrzepica w wywiadzie związane z wcześniejszym leczeniem asparaginazą - ciężka hipertriglicerydemia, ze względu na zwiększone ryzyko ostrego zapalenia trzustki Ostrożnie: - dzieci z genetycznymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (mutacja G1691A czynnika V, mutacja G20210A protrombiny, mutacja MTHFR, podwyższone stężenie lipoproteiny A, hiperhomocysteinemia) podczas leczenia indukcyjnego z prednizonem - pacjenci z chromosomem Philadelphia, u których nie określono bezpieczeństwa i skuteczności - skłonność do hiperglikemii wskutek zmniejszonej produkcji i wydzielania insuliny oraz zaburzenia czynności receptora insuliny - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, które nasila hiperglikemię - skłonność do hipoalbuminemii wskutek zaburzonej syntezy białek - niewyjaśnione objawy neurologiczne lub ostre i długotrwałe wymioty wymagające oznaczenia amoniaku (ryzyko hiperamonemii) - ryzyko zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (RPLS) - ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych, dlatego nie podawać w bolusie dożylnym - ryzyko hiperurykemii wskutek uwalniania kwasu moczowego z rozpadu komórek guza - kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu

Wpływ na wątrobę: modyfikując czynność wątroby, może zwiększać toksyczność innych leków – nasilać hepatotoksyczność leków potencjalnie hepatotoksycznych, zwiększać toksyczność leków metabolizowanych wątrobowo lub wiążących się z białkami osocza oraz zmieniać farmakokinetykę i farmakodynamikę leków wiążących się z białkami osocza. Ostrożnie u pacjentów otrzymujących inne leki metabolizowane w wątrobie; przy jednoczesnym stosowaniu leków potencjalnie hepatotoksycznych należy monitorować parametry czynnościowe wątroby. Leki mielosupresyjne: jednoczesne stosowanie leków o działaniu mielosupresyjnym oraz sprzyjających zakażeniom stanowi istotny czynnik ryzyka nasilenia mielosupresji i zakażeń. Winkrystyna: możliwa toksyczność addytywna przy równoczesnym podaniu; w celu jej zminimalizowania winkrystynę podaje się 3–24 h przed asparaginazą. Glikokortykosteroidy i (lub) antykoagulanty: jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zmian parametrów krzepnięcia. Skutkiem może być skłonność do krwawień (antykoagulanty) lub zakrzepicy (glikokortykosteroidy); ostrożnie przy jednoczesnym stosowaniu antykoagulantów, np. kumaryny, heparyny, dipirydamolu, kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, oraz glikokortykosteroidów. Metotreksat: wywołany niedobór asparaginy hamuje syntezę białek i zmniejsza cytotoksyczność metotreksatu (którego działanie przeciwnowotworowe wymaga replikacji komórkowej) – antagonizm występuje, gdy asparaginazę podaje się przed metotreksatem lub jednocześnie z nim. Natomiast podanie asparaginazy 24 h po metotreksacie wzmacnia jego działanie przeciwnowotworowe i zmniejsza nasilenie działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i krwiotwórczego. Cytarabina: skuteczność dużych dawek cytarabiny zmniejsza się pod wpływem wcześniej podanej asparaginazy. Odwrotna kolejność – asparaginaza po cytarabinie – daje efekt synergiczny, wyraźniejszy przy odstępie ok. 120 h. Żywe szczepionki: jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami zwiększa ryzyko ciężkiego zakażenia – immunizację żywymi szczepionkami przeprowadza się najwcześniej po 3 miesiącach od zakończenia cyklu leczenia przeciwbiałaczkowego.

Toksyczność pierwotna wynika z reakcji immunologicznych na obce białko bakteryjne; reakcje nadwrażliwości mogą przybierać postać od przemijającego zaczerwienienia twarzy lub wysypki i pokrzywki do skurczu oskrzeli, obrzęku naczynioruchowego i wstrząsu anafilaktycznego. Dodatkowo leczenie może upośledzać czynność narządów o wysokiej syntezie białek – głównie prowadzić do zaburzeń czynności wątroby, ostrego zapalenia trzustki, zmniejszenia wytwarzania insuliny z hiperglikemią, obniżenia produkcji czynników krzepnięcia (zwłaszcza fibrynogenu i antytrombiny III) skutkującego zakrzepicą lub krwawieniami, a także zmniejszenia syntezy lipoprotein z hipertriglicerydemią. Do najcięższych działań należą ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny (rzadko), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (często), ostre zapalenie trzustki (często) oraz ciężka hepatotoksyczność, np. żółtaczka, martwica wątroby, niewydolność wątroby (rzadko). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenia (częstość nieznana). Zaburzenia krwi i układu chłonnego (często): rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), anemia, leukopenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo często nadwrażliwość obejmująca zaczerwienienie, wysypkę, niedociśnienie tętnicze, obrzęk/obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę i duszność; często nadwrażliwość ze skurczem oskrzeli; rzadko wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia endokrynologiczne (bardzo rzadko): wtórna niedoczynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hiperglikemia i hipoalbuminemia; często hipoglikemia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała; niezbyt często hiperurykemia i hiperamonemia; rzadko cukrzycowa kwasica ketonowa. Zmiany czynności endokrynnej trzustki manifestują się głównie hiperglikemią i są zazwyczaj przemijające. Hipoglikemia występuje często, najczęściej bez towarzyszących objawów klinicznych. Hiperamonemia bywała zgłaszana niezbyt często, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; w bardzo rzadkich przypadkach ciężka hiperamonemia może wywołać zaburzenia neurologiczne, takie jak drgawki i śpiączka. Zaburzenia psychiczne (często): depresja, omamy, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: często objawy neurologiczne, w tym pobudzenie, zawroty głowy i senność; niezbyt często bóle głowy; rzadko udar niedokrwienny, odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii (RPLS), drgawki, zaburzenia świadomości w tym śpiączka; bardzo rzadko drżenie. Zaburzenia naczyniowe (często): zakrzepica, szczególnie zakrzepica zatok żylnych mózgu lub zakrzepica żył głębokich, oraz krwotok. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często ostre zapalenie trzustki; rzadko krwotoczne zapalenie trzustki, martwicze zapalenie trzustki, zapalenie ślinianek; bardzo rzadko zapalenie trzustki prowadzące do zgonu oraz pseudotorbiel trzustki. Nudności i wymioty mają zwykle łagodny przebieg. Ostre zapalenie trzustki występowało u mniej niż 10% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko niewydolność wątroby mogąca prowadzić do zgonu, martwica wątroby, cholestaza, żółtaczka; częstość nieznana – stłuszczenie wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często obrzęk i zmęczenie; często ból pleców i stawów. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie stężenia aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej, cholesterolu, triglicerydów, lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL), aktywności lipazy lipoproteinowej, mocznika, amoniaku i dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi oraz zmniejszenie stężenia antytrombiny III, fibrynogenu, cholesterolu, lipoprotein małej gęstości (LDL) i białka całkowitego; często zwiększenie aktywności amylazy i lipazy oraz nieprawidłowy zapis EEG (zmniejszona aktywność fal alfa, zwiększona aktywność fal theta i delta). Reakcje alergiczne: prawdopodobieństwo ich wystąpienia wzrasta wraz z liczbą podanych dawek, jednak w bardzo rzadkich przypadkach mogą pojawić się już po pierwszej dawce. Większość reakcji nadwrażliwości obserwuje się w trakcie kolejnych faz leczenia (reindukcji, opóźnionej intensyfikacji). Odrębności populacyjne: u dorosłych działania niepożądane są jakościowo takie same jak u dzieci, jednak niektóre z nich (np. zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) występują częściej u dorosłych. Chorzy w wieku >55 lat, ze względu na częstsze choroby współistniejące (zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek), zazwyczaj gorzej tolerują leczenie niż dzieci i młodzież.

Brak danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach (myszy, szczury, kurczęta, króliki) wykazano szkodliwy wpływ na płód oraz działanie teratogenne, jednak nie przeprowadzono właściwych badań oceniających wpływ na reprodukcję zwierząt. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga podania asparaginazy. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać ciąży w trakcie chemioterapii z asparaginazą oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Nie można wykluczyć pośredniej interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, dlatego nie uznaje się ich za wystarczająco bezpieczne – wskazana jest inna niż doustna metoda antykoncepcji. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy asparaginaza przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u karmionego dziecka, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u człowieka.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, związany głównie z potencjalnym oddziaływaniem na układ nerwowy i pokarmowy.