Atezolizumab

Lek przeciwnowotworowy z grupy przeciwciał monoklonalnych; inhibitor PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1); kod ATC L01FF05. Charakter cząsteczki: humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc. Mechanizm: ekspresja PD-L1 może występować na komórkach guza i (lub) komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Związanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 na limfocytach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, ich proliferację oraz wytwarzanie cytokin. Wiążąc się bezpośrednio z PD-L1, atezolizumab zapewnia podwójną blokadę receptorów PD-1 i B7.1, uwalniając zahamowaną odpowiedź immunologiczną zależną od PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał. Nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymanie sygnałów hamujących zależnych od PD-L2/PD-1. W postaci do podawania podskórnego dodatkowo zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20) – enzym zwiększający dyspersję i wchłanianie jednocześnie podawanych substancji przy wstrzyknięciu podskórnym.

Rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami u dorosłych: w monoterapii – po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej ≥5%. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), wczesne stadium: w monoterapii jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny, u dorosłych z wysokim ryzykiem nawrotu, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) i bez mutacji EGFR ani rearanżacji ALK. NDRP zaawansowany/z przerzutami, leczenie pierwszego rzutu (dorośli): w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną – w niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami; u pacjentów z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie. W skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną – w niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami bez mutacji EGFR ani rearanżacji ALK. W monoterapii – w NDRP z przerzutami z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), bez mutacji EGFR ani rearanżacji ALK. W monoterapii – w zaawansowanym NDRP u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia opartego na pochodnych platyny. NDRP miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii (dorośli): w monoterapii; pacjenci z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP powinni wcześniej otrzymać terapie ukierunkowane molekularnie. Drobnokomórkowy rak płuca (DRP): w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem – leczenie pierwszego rzutu u dorosłych w chorobie rozległej (ES-SCLC). Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC): w skojarzeniu z nab-paklitakselem – u dorosłych z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami TNBC, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, wcześniej nieleczonych chemioterapią z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (HCC): w skojarzeniu z bewacyzumabem – u dorosłych z zaawansowanym lub nieresekcyjnym HCC, wcześniej nieleczonych systemowo.

Leczenie musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Kwalifikacja wg ekspresji PD-L1: jeśli tak określono we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia w monoterapii na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem. W leczeniu skojarzonym pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem. Droga podania i dawki: Postać dożylna – albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie. Postać podskórna – 1875 mg podawana co trzy tygodnie. Schemat wg wskazania (dawka jw. zależnie od postaci): - NDRP we wczesnym stadium (monoterapia): 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności; nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż 1 rok. - Drugi rzut UC oraz drugi rzut NDRP (monoterapia): do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. - Pozostała monoterapia: do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Terapia skojarzona: - Pierwszy rzut niepłaskonabłonkowego NDRP z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną: w fazie leczenia indukcyjnego i podtrzymującego podawany co 3 tygodnie; w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia; w fazie leczenia indukcyjnego (cztery lub sześć cykli) bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna podawane co 3 tygodnie. W fazie leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii) bewacyzumab co 3 tygodnie. - Pierwszy rzut niepłaskonabłonkowego NDRP z nab-paklitakselem i karboplatyną: podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia; w fazie leczenia indukcyjnego (cztery lub sześć cykli) nab-paklitaksel lub karboplatyna podawane w 1. dniu, dodatkowo nab-paklitaksel w dniach 8. i 15. każdego 3-tygodniowego cyklu. - Pierwszy rzut DRP w chorobie rozległej z karboplatyną i etopozydem: podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia; w fazie leczenia indukcyjnego (cztery cykle) karboplatyna, a następnie etopozyd podawane w 1. dniu, etopozyd także w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. - Pierwszy rzut nieresekcyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego TNBC z nab-paklitakselem: podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia; nab-paklitaksel w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu; do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. - Zaawansowany lub nieresekcyjny HCC z bewacyzumabem: podawany przed bewacyzumabem, jeśli jest podawany tego samego dnia; bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie; leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Kontynuacja po progresji: obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji choroby; o ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz. Pominięcie i modyfikacja dawki: schemat podawania należy dostosować, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Zmniejszanie dawki nie jest zalecane. Populacje szczególne: - Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat; brak zaleceń dotyczących dawkowania. - Podeszły wiek: na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. - Rasa azjatycka: z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej w badaniu IMpower150 zaleca się dawkę początkową paklitakselu 175 mg/m² pc. co trzy tygodnie. - Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek; dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. - Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; nie badano u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Sposób podania – postać podskórna: nie jest przeznaczona do podawania dożylnego i należy ją podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Podaje się 15 ml wstrzykując podskórnie w udo przez około 7 minut. Miejsce wstrzyknięcia zmienia się wyłącznie pomiędzy prawym a lewym udem; nowe wstrzyknięcia co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzednich wstrzyknięć i nigdy w okolice, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniała, tkliwa lub stwardniała. Sposób podania – postać dożylna: nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i powinna być podawana wyłącznie w infuzji dożylnej; infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawkę początkową podaje się przez 60 minut; jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut. Możliwa zamiana między postaciami: pacjenci otrzymujący postać infuzji dożylnej mogą ją zmienić na postać roztworu do wstrzykiwań podskórnych i na odwrót.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na atezolizumab Ostrożnie: - wcześniej istniejąca choroba autoimmunologiczna, z uwagi na większe ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po inhibitorach immunologicznych punktów kontrolnych - wcześniejsze ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane po innych immunostymulujących środkach przeciwnowotworowych - rak wątrobowokomórkowy leczony w skojarzeniu z bewacyzumabem, z uwagi na ryzyko poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego i konieczność wcześniejszego badania przesiewowego w kierunku żylaków przełyku - rak wątrobowokomórkowy z niewydolnością wątroby klasy B lub C wg Childa-Pugha, wobec ograniczonych lub braku danych - niedrobnokomórkowy rak płuca z naciekaniem dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub jamami w zmianach płucnych, ze względu na ryzyko śmiertelnego krwotoku płucnego przy leczeniu z bewacyzumabem - pacjenci niekwalifikujący się do jakiejkolwiek chemioterapii, wobec braku wystarczających danych - pierwszorzutowa monoterapia w rozsianym niedrobnokomórkowym raku płuca, z uwagi na opóźniony początek działania i większą liczbę wczesnych zgonów

Nie prowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych. Eliminacja odbywa się na drodze katabolizmu, wobec czego nie oczekuje się interakcji metabolicznych typu lek–lek. Przed rozpoczęciem leczenia należy unikać ogólnoustrojowych kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, gdyż mogą one osłabiać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność. Po rozpoczęciu leczenia ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być natomiast stosowane w terapii działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży; nie przeprowadzono badań nad wpływem na rozwój płodu i reprodukcję. W badaniach na zwierzętach zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 u ciężarnych myszy prowadziło do immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu i jego zgonu. Z mechanizmu działania wynika ryzyko, że podanie w ciąży może uszkadzać płód, w tym zwiększać odsetek poronień lub martwych urodzeń. Jako immunoglobulina IgG1 przenika przez barierę łożyskową i może być przekazywany od matki do płodu. Nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Jako przeciwciało monoklonalne spodziewana jest obecność w siarze oraz, w niskim stężeniu, w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu na płodność. W 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono przemijający wpływ na cykle menstruacyjne przy ekspozycji (AUC) ok. 6-krotnie większej niż przy dawce zalecanej. Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zmęczenia zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawu.

Farmakokinetyka liniowa; ekspozycja wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie 1–20 mg/kg mc., łącznie ze stałą dawką 1200 mg co 3 tygodnie. Model dwukompartmentowy z liniową dystrybucją i eliminacją pierwszego rzędu. Postać dożylna w dawkach 840 mg co 2 tygodnie, 1200 mg co 3 tygodnie i 1680 mg co 4 tygodnie zapewnia porównywalne ekspozycje całkowite. Wchłanianie (podanie podskórne): biodostępność całkowita 61%, współczynnik wchłaniania pierwszego rzędu 0,37 (1/dobę). Średnie geometryczne Cmax 189 mcg/ml, mediana Tmax 4,5 dnia. Podskórnie w dawce 1875 mg co 3 tygodnie – maksymalny współczynnik kumulacji ogólnoustrojowej 2,2. Cmin w cyklu 1. równoważne z podaniem dożylnym (GMR 1,05; 90% CI 0,88–1,24), a GMR dla AUC0–21d wynosił 0,87 (90% CI 0,83–0,92). Wartości Ctrough i AUC w stanie stacjonarnym porównywalne dla drogi podskórnej i dożylnej. Dystrybucja: objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym 3,28 l, objętość w stanie stacjonarnym 6,91 l. Stan stacjonarny: osiągany po 6–9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Metabolizm: nie był bezpośrednio badany; przeciwciała usuwane są głównie przez katabolizm. Eliminacja: klirens 0,200 l/dobę, typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 27 dni. Czynniki bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę: wiek (21–89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 oraz stan sprawności w skali ECOG. Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem – wpływ statystycznie istotny, lecz klinicznie nieznaczący; dostosowanie dawki nie jest zalecane. Wiek podeszły: wiek nie był istotną współzmienną (21–89 lat, n=472, mediana 62 lat); brak klinicznie istotnej różnicy u pacjentów ≥75 lat. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie przy łagodnych (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) zaburzeniach w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²). Ciężkie zaburzenia (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) obejmowały tylko nielicznych pacjentów, a ich wpływ na farmakokinetykę pozostaje nieznany. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie przy łagodnych (bilirubina ≤GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1,0–1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT) oraz umiarkowanych (bilirubina >1,5–3 × GGN i dowolna wartość AspAT) zaburzeniach w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Brak danych przy ciężkich zaburzeniach (bilirubina >3 × GGN i dowolna wartość AspAT); wpływ na farmakokinetykę nieznany.