Atogepant

Antagonista peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP); zaliczany do leków przeciwbólowych stosowanych w migrenie. Kod ATC N02CD07. Badania niekliniczne wiązania z receptorami oraz badania czynnościowe in vitro wskazują na udział więcej niż jednego typu receptorów w działaniu farmakologicznym atogepantu. Wykazuje powinowactwo do kilku receptorów z rodziny kalcytonina/CGRP. Uważa się, że w patofizjologii migreny biorą udział receptory CGRP i amyliny-1; hamujący wpływ atogepantu na te receptory (Ki odpowiednio 26 pM i 2,4 nM) może mieć znaczenie kliniczne z uwagi na istotne klinicznie stężenie wolnej frakcji w osoczu (Cmax >20 nM dla dawki 60 mg). Dokładny mechanizm działania w profilaktyce i leczeniu doraźnym migreny pozostaje do ustalenia.

Migrena u dorosłych: doraźne leczenie napadów migreny z aurą lub bez aury; profilaktyka migreny u pacjentów z co najmniej 4 dniami migrenowymi w miesiącu.

Droga podania: doustna. W profilaktyce migreny zalecana dawka to 60 mg raz na dobę. W doraźnym leczeniu migreny zalecana dawka wynosi 60 mg. Maksymalna dawka dobowa: 60 mg. Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pominięcie dawki (profilaktyka): pominiętą dawkę przyjąć możliwie jak najszybciej; jeśli minął cały dzień od pory przyjęcia, dawkę pominąć i przyjąć kolejną o zwykłej porze. Modyfikacja dawki przy interakcjach: z silnymi inhibitorami CYP3A4 – 10 mg raz na dobę; z silnymi inhibitorami transportera OATP – 10 mg raz na dobę. Podeszły wiek: nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi pacjentami; bez dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: łagodne lub umiarkowane – bez dostosowania dawki. Ciężkie zaburzenia (CrCl 15–29 ml/min) oraz schyłkowa niewydolność nerek (ESRD). Zaburzenia czynności wątroby: łagodne lub umiarkowane – bez dostosowania dawki; unikać w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności. Sposób podania: tabletki połykać w całości; nie dzielić, nie rozkruszać ani nie rozgryzać.

Ostrożnie: - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, duszność, wysypka, świąd, pokrzywka i obrzęk twarzy; większość najcięższych reakcji w ciągu 24 h od pierwszego podania, niekiedy kilka dni później - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stosowanie atogepantu niezalecane)

Silne inhibitory CYP3A4 (m.in. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant. Jednoczesne podanie z itrakonazolem zwiększało ekspozycję na atogepant – Cmax 2,15-krotnie, AUC 5,5-krotnie. Natomiast słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 nie powodują klinicznie istotnych zmian ekspozycji. Inhibitory transporterów OATP (np. ryfampicyna, cyklosporyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant. Z pojedynczą dawką ryfampicyny obserwowano wzrost Cmax 2,23-krotny i AUC 2,85-krotny. Brak istotnych interakcji: łączne stosowanie z etynyloestradiolem i lewonorgestrelem (doustne środki antykoncepcyjne), paracetamolem, naproksenem, sumatryptanem lub ubrogepantem nie wywoływało istotnych interakcji farmakokinetycznych dotyczących atogepantu ani współpodawanych substancji. Również famotydyna i esomeprazol nie zmieniały istotnie klinicznie ekspozycji na atogepant.

Ogólnie większość działań ma nasilenie łagodne lub umiarkowane. W profilaktyce migreny najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności (9%), zaparcia (8%) oraz zmęczenie/senność (5%). Działaniem, które najczęściej prowadziło do przerwania leczenia profilaktycznego, były nudności (0,4%). W leczeniu doraźnym najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności (1,3%). Często (profilaktyka): zmniejszony apetyt; nudności; zaparcia; zmęczenie/senność; zmniejszenie masy ciała – przy czym utratę masy definiowano jako obniżenie masy ciała o co najmniej 7% w którymkolwiek punkcie czasowym. W leczeniu doraźnym często występują nudności. Niezbyt często (leczenie doraźne oraz profilaktyka): wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)/asparaginianowej (AspAT). W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zwiększenia aktywności AlAT/AspAT (definiowanego jako ≥3-krotność górnej granicy normy) czasowo związanego ze stosowaniem atogepantu, w tym przypadki samoistnego ustąpienia objawów w ciągu 8 tygodni po odstawieniu. Mimo to ogólna częstość zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była podobna w grupach otrzymujących atogepant i placebo. Częstość nieznana (profilaktyka): reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, duszność, wysypka, świąd, pokrzywka oraz obrzęk twarzy.

Dane u ludzi w ciąży ograniczone; w badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki wskazują na minimalne przenikanie do mleka kobiecego. Brak danych o wpływie na niemowlę karmione piersią oraz na produkcję mleka. Decyzja powinna uwzględniać korzyści z karmienia piersią, kliniczną potrzebę leczenia u matki oraz potencjalne działania niepożądane u niemowlęcia związane z substancją lub chorobą matki. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samic ani samców.

Nie wpływa lub wpływa nieistotnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, choć u niektórych pacjentów może powodować senność. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że sprawność nie jest zaburzona.

Wchłanianie: po podaniu doustnym atogepant jest wchłaniany i osiąga szczytowe stężenia w osoczu po około 1–2 godzinach. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki do 170 mg, bez akumulacji. Posiłek bogaty w tłuszcze obniża AUC i Cmax o odpowiednio ok. 18% i 22%, bez wpływu na czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza niezależne od stężenia (0,1–10 µM), frakcja niezwiązana ok. 4,7%. Pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) ok. 292 l. Metabolizm: eliminowany drogą metabolizmu, głównie przez CYP3A4. Główne składniki krążące w osoczu: związek macierzysty oraz metabolit – koniugat glukuronidowy (M23). Nie wykazuje istotnego klinicznie działania hamującego wobec CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ani UGT1A1. Nie jest również induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 11 godzin. Średni pozorny klirens (CL/F) ok. 19 l/h. Po dawce doustnej znakowanej izotopem 42% i 5% dawki odzyskiwano w postaci niezmienionej odpowiednio w kale i moczu. Transportery: substrat P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT1; nie jest substratem OAT3, OCT2 ani MATE1. Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami OATP zaleca się dostosowanie dawki. Nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ani MRP4 w stężeniach istotnych klinicznie; słaby inhibitor OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i MATE1, bez spodziewanych interakcji istotnych klinicznie. Induktory CYP3A4: silny induktor (ryfampicyna) istotnie zmniejsza ekspozycję (Cmax o 30%, AUC o 60%); łagodny induktor (topiramat) zmniejsza ekspozycję (Cmax o 24%, AUC o 25%). Zaburzenia czynności nerek: nerkowa droga eliminacji odgrywa niewielką rolę. Brak istotnych różnic farmakokinetycznych przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (CrCl 30–89 ml/min) w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, CrCl <30 ml/min) zaleca się dawkę 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby: całkowita ekspozycja zwiększona o 24%, 15% i 38% odpowiednio przy zaburzeniach łagodnych (Child-Pugh A), umiarkowanych (B) i ciężkich (C). Ekspozycja na niezwiązany atogepant ok. 3-krotnie wyższa przy ciężkich zaburzeniach. Należy unikać stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne populacje: bez istotnego wpływu płci, rasy i masy ciała – brak konieczności dostosowania dawki na tej podstawie.