Atomoksetyna

Psychoanaleptyk, sympatykomimetyk działający ośrodkowo. Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. Prawdopodobnie nie wpływa bezpośrednio na transporter serotoniny ani dopaminy. Minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz do pozostałych transporterów i receptorów neuroprzekaźników. Nie jest psychostymulantem ani pochodną amfetaminy. Metabolity: dwa główne metabolity oksydacyjne – 4-hydroksyatomoksetyna i N-demetyloatomoksetyna. 4-hydroksyatomoksetyna, podobnie jak związek macierzysty, hamuje transporter noradrenaliny, dodatkowo wykazując pewną aktywność hamującą wobec transportera serotoniny. Wpływ ten jest jednak prawdopodobnie niewielki, gdyż metabolit ulega dalszemu metabolizmowi, a jego stężenia w osoczu są znacznie mniejsze (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących i 0,1% u wolno metabolizujących). N-demetyloatomoksetyna ma znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną; w stanie stacjonarnym osiąga niższe stężenia u osób intensywnie metabolizujących, a u wolno metabolizujących stężenia porównywalne ze związkiem macierzystym.

Nadpobudliwość psychoruchowa z deficytem uwagi (ADHD): u dzieci w wieku 6 lat i starszych, u młodzieży i u dorosłych, jako element kompleksowego programu leczenia. Pełen program leczenia zazwyczaj obejmuje działania psychologiczne, edukacyjne i społeczne. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz specjalizujący się w leczeniu ADHD (pediatra, psychiatra dzieci i młodzieży lub psychiatra). Kryteria rozpoznania: diagnoza zgodna z aktualną klasyfikacją DSM lub wytycznymi ICD. Wskazane ADHD o nasileniu co najmniej umiarkowanym, z co najmniej umiarkowanym zaburzeniem funkcjonowania w 2 lub więcej strefach życia społecznego (np. funkcjonowanie w społeczeństwie, w szkole i (lub) w pracy), wpływającym na kilka aspektów życia. Rozpoznanie nie może opierać się jedynie na stwierdzeniu jednego lub więcej objawów ADHD. U dorosłych: konieczne potwierdzenie utrzymywania się objawów ADHD występujących w dzieciństwie, wskazane potwierdzenie przez osobę postronną; nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli nie można zweryfikować występowania objawów w dzieciństwie.

Podanie doustne, niezależnie od posiłków. Można podawać rano w pojedynczej dawce dobowej. U pacjentów bez oczekiwanej odpowiedzi klinicznej (tolerancja lub skuteczność) korzystne może być przyjmowanie dwóch równych dawek podzielonych dwa razy na dobę: rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Dzieci i młodzież o masie ciała do 70 kg: rozpoczęcie od całkowitej dawki dobowej ok. 0,5 mg/kg mc. Dawkę początkową utrzymać co najmniej 7 dni przed zwiększeniem, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dawka podtrzymująca ok. 1,2 mg/kg mc./dobę; brak dodatkowych korzyści przy dawkach >1,2 mg/kg mc./dobę. Brak systematycznych badań bezpieczeństwa dawek pojedynczych >1,8 mg/kg mc. oraz dawek dobowych >1,8 mg/kg mc. Dzieci i młodzież o masie ciała >70 kg: rozpoczęcie od 40 mg/dobę, dawkę początkową utrzymać co najmniej 7 dni przed zwiększeniem zależnie od odpowiedzi i tolerancji. Dawka podtrzymująca 80 mg; brak dodatkowych korzyści >80 mg; maksymalna dobowa 100 mg; brak systematycznych badań bezpieczeństwa dawek pojedynczych >120 mg ani dobowych >150 mg. Dorośli: rozpoczęcie od 40 mg/dobę, dawkę początkową utrzymać co najmniej 7 dni przed zwiększeniem zależnie od odpowiedzi i tolerancji. Dawka podtrzymująca 80–100 mg/dobę; maksymalna dobowa 100 mg; brak systematycznych badań bezpieczeństwa dawek pojedynczych >120 mg oraz dobowych >150 mg. Niewydolność wątroby: stopień B wg Child-Pugh – dawki początkowe i docelowe zmniejszyć do 50% zwykle stosowanej dawki; stopień C wg Child-Pugh – zmniejszyć do 25% zwykle stosowanej dawki. Niewydolność nerek: możliwe stosowanie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub niewydolnością o mniejszym nasileniu zgodnie z ogólnie zalecanym schematem dawkowania. Wolno metabolizujący CYP2D6: można rozważyć mniejszą dawkę początkową i wolniejsze zwiększanie dawki. Czas leczenia i odstawienie: czas leczenia nie musi być nieograniczony; po roku należy ponownie ocenić konieczność dalszej terapii, zwłaszcza przy uzyskaniu trwałej i zadowalającej odpowiedzi. Przy istotnych działaniach niepożądanych można natychmiast przerwać stosowanie; w innych przypadkach dawkę można stopniowo zmniejszać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO oraz w okresie 2 tygodni po zakończeniu takiego leczenia (i odwrotnie – nie rozpoczynać IMAO w ciągu 2 tygodni od odstawienia atomoksetyny) - jaskra z wąskim kątem przesączania (ze względu na zwiększanie częstości rozszerzenia źrenic) - ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, miażdżyca zarostowa tętnic, dławica piersiowa, hemodynamicznie istotne wrodzone wady serca, kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca i kanałopatie - ciężkie zaburzenia naczyń mózgowych, w tym tętniak lub udar mózgu - guz chromochłonny nadnerczy obecnie lub w przeszłości - wiek poniżej 6 lat (nieokreślone bezpieczeństwo i skuteczność) - dziedziczna nietolerancja fruktozy w przypadku roztworu doustnego zawierającego sorbitol Ostrożnie: - ryzyko zachowań i myśli samobójczych, występujących niezbyt często, lecz częściej u dzieci i młodzieży niż przy placebo - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi (SNRI, SSRI, tryptany, opioidy, trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - strukturalne wady serca ze względu na zgłaszane przypadki nagłej śmierci – stosowanie tylko z zachowaniem ostrożności i po konsultacji z kardiologiem - możliwy wpływ na rytm serca i ciśnienie tętnicze - dodatkowe czynniki ryzyka chorób naczyń mózgowych (zaburzenia sercowo-naczyniowe w wywiadzie, równoczesne stosowanie leków podwyższających ciśnienie), z badaniem neurologicznym przy każdej wizycie - ryzyko uszkodzenia wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny z żółtaczką, bardzo rzadko ciężkiego, w tym ostrej niewydolności wątroby - ryzyko zaburzeń psychotycznych lub maniakalnych (omamy, urojenia, mania, pobudzenie) także u osób bez psychozy ani manii w wywiadzie - ryzyko wrogości, agresji i chwiejności emocjonalnej, obserwowanych częściej niż przy placebo - ryzyko reakcji alergicznych, w tym anafilaktycznych, wysypki, obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki - ryzyko napadów drgawek, ze szczególną ostrożnością u pacjentów z drgawkami w wywiadzie - konieczność kontroli wzrastania i rozwoju u dzieci i młodzieży, zwłaszcza przy leczeniu długotrwałym, z rozważeniem zmniejszenia dawki lub przerwania przy niewłaściwym wzroście lub przyroście masy ciała - ryzyko wystąpienia lub nasilenia objawów lękowych, obniżonego nastroju, depresji oraz tików

Nie stosować jednocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu 2 tygodni od ich odstawienia; leczenia MAO nie rozpoczynać przez 2 tygodnie po zaprzestaniu atomoksetyny. Inhibitory CYP2D6: u pacjentów przyjmujących SSRI (fluoksetyna, paroksetyna), chinidynę lub terbinafinę ekspozycja na atomoksetynę może zwiększyć się 6–8 razy, a stężenie maksymalne w stanie równowagi około 3–4 razy, ponieważ jest ona metabolizowana przez CYP2D6. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie i zmniejszenie docelowej dawki; po włączeniu lub odstawieniu inhibitora CYP2D6 u pacjenta z ustaloną optymalną dawką należy ponownie ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję. U osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 wymagana jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów innych izoenzymów cytochromu P450 niż CYP2D6, ponieważ ryzyko istotnego klinicznie wzrostu ekspozycji in vivo nie jest znane. Leki serotoninergiczne: ostrożność w skojarzeniu z produktami serotoninergicznymi, SSRI, inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), opioidami takimi jak tramadol oraz czteropierścieniowymi lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego – stanu mogącego zagrażać życiu. Salbutamol i inni agoniści receptora beta-2: ostrożność przy dużych dawkach salbutamolu (lub innych beta-2-agonistów) w nebulizacji lub ogólnoustrojowo, ponieważ może to nasilać działanie na układ sercowo-naczyniowy. Podczas jednoczesnego stosowania należy dokładnie monitorować rytm serca i ciśnienie tętnicze, a w razie istotnego ich zwiększenia może być konieczna modyfikacja dawek. Wydłużenie odstępu QT: ryzyko wydłużenia odstępu QT może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z lekami wydłużającymi QT (neuroleptyki, leki przeciwarytmiczne grupy IA i III, moksyfloksacyna, erytromycyna, metadon, meflochina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lit, cyzapryd), lekami powodującymi zaburzenie równowagi elektrolitowej (diuretyki tiazydowe) oraz inhibitorami CYP2D6. Leki obniżające próg drgawkowy: możliwe wystąpienie napadów drgawek – ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających próg drgawkowy (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI, neuroleptyki, pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, meflochina, chlorochina, bupropion, tramadol). Dodatkowo ostrożność przy przerywaniu jednoczesnego leczenia benzodiazepinami ze względu na możliwość napadów drgawek po odstawieniu. Leki przeciwnadciśnieniowe: ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu, ponieważ atomoksetyna może zmniejszać skuteczność leczenia nadciśnienia i powodować wzrost ciśnienia tętniczego. Leki zwiększające ciśnienie tętnicze: ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków podwyższających ciśnienie krwi (np. salbutamol) z powodu możliwości nasilonego wpływu na ciśnienie tętnicze. Leki noradrenergiczne: ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z produktami wpływającymi na układ noradrenergiczny ze względu na możliwe działanie addytywne lub synergistyczne – np. leki przeciwdepresyjne, takie jak imipramina, wenlafaksyna i mirtazapina, lub leki obkurczające naczynia, takie jak pseudoefedryna i fenylefryna. Leki wpływające na pH żołądka: wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu oraz omeprazol nie wpływają na dostępność biologiczną atomoksetyny. Leki silnie wiążące się z białkami osocza: warfaryna, kwas acetylosalicylowy, fenytoina i diazepam nie wpływały in vitro na wiązanie atomoksetyny z albuminą ludzką, a atomoksetyna nie wpływała na wiązanie tych związków.

Dzieci i młodzież: najczęściej ból głowy, ból brzucha i zmniejszenie łaknienia, zgłaszane odpowiednio u 19%, 18% i 16% pacjentów, rzadko będące powodem przerwania leczenia. Ból brzucha i zmniejszenie łaknienia zazwyczaj przemijają. Nudności, wymioty i senność mogą wystąpić u około 10–11% pacjentów, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia; najczęściej łagodne lub umiarkowane, przemijające. U dorosłych najczęściej (≥5%): zmniejszenie łaknienia (14,9%), bezsenność (11,3%), ból głowy (16,3%), suchość w jamie ustnej (18,4%) i nudności (26,7%). Większość zdarzeń o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, a najczęściej zgłaszanymi o dużym nasileniu były nudności, bezsenność, osłabienie i ból głowy. Sercowo-naczyniowe: przyspieszenie tętna oraz zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. Ze względu na wpływ na układ noradrenergiczny zgłaszano niedociśnienie ortostatyczne (0,2%) oraz omdlenia (0,8%). Zestawienie wg częstości (dzieci i młodzież): Bardzo często: ból głowy, senność, ból brzucha, wymioty, nudności; zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie tętna. Często: zmniejszenie łaknienia; drażliwość, wahania nastroju, bezsenność; zawroty głowy; rozszerzenie źrenic; zapalenie skóry, świąd, wysypka; zmęczenie, letarg, ból w klatce piersiowej; zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: depresja i obniżony nastrój, tiki; omdlenie, drżenie, migrena, parestezje, niedoczulica, napady drgawek; niewyraźne widzenie; kołatanie serca, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT; duszność; zaparcia, niestrawność; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; nadmierne pocenie się, reakcje alergiczne; uczucie parcia na pęcherz, zatrzymanie moczu; priapizm, ból narządów płciowych u mężczyzn; osłabienie. Rzadko: chwiejność emocjonalna, psychozy (w tym omamy); zespół Raynauda; nieprawidłowe/podwyższone wyniki badań wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, ostra niewydolność wątroby. Zestawienie wg częstości (dorośli): Bardzo często: bezsenność; ból głowy; suchość w jamie ustnej, nudności; zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie tętna. Często: zmniejszenie łaknienia; pobudzenie, zmniejszenie libido, zaburzenia snu, depresja, obniżenie nastroju, lęk; zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezja, senność, drżenie; kołatanie serca, częstoskurcz; zaczerwienienie, uderzenia gorąca; ból brzucha, zaparcia, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów, wymioty; zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, wysypka; bolesne lub trudne oddawanie moczu, częstomocz, uczucie parcia na pęcherz, zatrzymanie moczu; bolesne miesiączkowanie, zaburzenia wytrysku, zaburzenie erekcji, zapalenie gruczołu krokowego, ból narządów płciowych u mężczyzn; osłabienie, zmęczenie, letarg, dreszcze, wrażenie roztrzęsienia, drażliwość, pragnienie; zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zachowania samobójcze, agresja, wrogość i chwiejność emocjonalna, niepokój ruchowy, tiki; omdlenia, migrena, niedoczulica; niewyraźne widzenie; wydłużenie odstępu QT; uczucie zimna w kończynach; duszność; reakcje alergiczne, świąd, pokrzywka; kurcze mięśni; nagłe parcie na mocz; brak wytrysku, nieregularne miesiączkowanie, zaburzenia orgazmu; uczucie zimna, ból w klatce piersiowej; przy czym reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy. Rzadko: psychozy (w tym omamy); napady drgawek; zespół Raynauda; nieprawidłowe/podwyższone wyniki badań wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, ostra niewydolność wątroby, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; priapizm. Hepatotoksyczność: rzadkie doniesienia o ciężkim uszkodzeniu wątroby. Reakcje nadwrażliwości występowały rzadko. Odnotowano również nagły zgon, udar i zawał serca u pacjentów otrzymujących atomoksetynę. U dzieci zgłaszano zachowania samobójcze. Wpływ na wzrastanie u dzieci: na początku leczenia u niektórych pacjentów następuje spowolnienie przyrostu masy ciała i wzrostu; po początkowym zmniejszeniu, w trakcie długotrwałej terapii pacjenci osiągają zwykle przewidywaną średnią masę ciała i wzrost względem wartości wyjściowych. Pacjenci wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6 (PM) – istotnie częściej niż intensywnie metabolizujący (EM). U dzieci i młodzieży m.in.: zmniejszenie łaknienia (24,1% u PM vs 17,0% u EM); bezsenność ogółem (14,9% vs 9,7%); depresja ogółem (6,5% vs 4,1%); zmniejszenie masy ciała (7,3% vs 4,4%); zaparcia (6,8% vs 4,3%); drżenie (4,5% vs 0,9%); uspokojenie polekowe (3,9% vs 2,1%); starcie naskórka (3,9% vs 1,7%); moczenie mimowolne (3% vs 1,2%); zapalenie spojówek (2,5% vs 1,2%); omdlenia (2,5% vs 0,7%); wczesne budzenie się (2,3% vs 0,8%); rozszerzenie źrenic (2,0% vs 0,6%). U dorosłych m.in.: niewyraźne widzenie (3,9% vs 1,3%), suchość w jamie ustnej (34,5% vs 17,4%), zaparcia (11,3% vs 6,7%), uczucie roztrzęsienia (4,9% vs 1,9%), zmniejszenie łaknienia (23,2% vs 14,7%), drżenie (5,4% vs 1,2%), bezsenność (19,2% vs 11,3%), zatrzymanie moczu (5,9% vs 1,2%), zaburzenia erekcji (20,9% vs 8,9%), zaburzenia ejakulacji (6,1% vs 2,2%), nadmierne pocenie się (14,8% vs 6,8%), uczucie zimna w kończynach (3% vs 0,5%).

Ciąża: dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży ograniczone, niewystarczające, aby wykazać niepożądany wpływ lub brak wpływu na ciążę i (lub) karmienie piersią. W badaniach na zwierzętach na ogół nie wykazano bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu lub noworodka, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Nie stosować w ciąży, chyba że spodziewane korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – w doświadczeniu na szczurach atomoksetyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka. Nieznane przenikanie do mleka ludzkiego. Wobec braku danych należy unikać stosowania u kobiet karmiących piersią.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Częściej niż placebo wywołuje zmęczenie, senność i zawroty głowy – zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi niebezpiecznych urządzeń do czasu upewnienia się, że substancja nie wpływa na sprawność.

Wchłanianie: szybkie i niemal całkowite po podaniu doustnym; średnie maksymalne stężenie w osoczu po ok. 1–2 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna 63–94%, zależnie od zmienności osobniczej w metabolizmie pierwszego przejścia. Można podawać niezależnie od posiłków. Dystrybucja: rozmieszczana w całym organizmie, silnie (98%) wiązana z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm: głównie przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450. Głównym aktywnym metabolitem jest 4-hydroksyatomoksetyna; ulega ona szybkiej glukuronidacji, wykazuje aktywność równą atomoksetynie, lecz występuje w osoczu w znacznie mniejszych stężeniach. U osób z nieaktywnym CYP2D6 4-hydroksyatomoksetyna może powstawać przy udziale innych izoenzymów cytochromu P450, lecz wolniej. W dawkach leczniczych nie hamuje ani nie pobudza istotnie klinicznie enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9. Polimorfizm CYP2D6: osoby wolno metabolizujące stanowią ok. 7% populacji rasy kaukaskiej i osiągają większe stężenia atomoksetyny w osoczu niż osoby intensywnie metabolizujące. U wolno metabolizujących AUC atomoksetyny jest ok. 10-krotnie większe, a Css,max ok. 5-krotnie większe niż u intensywnie metabolizujących. Eliminacja: wydalanie głównie z moczem w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny. Okres półtrwania: ok. 3,6 godziny u osób intensywnie metabolizujących i ok. 21 godzin u osób wolno metabolizujących. Farmakokinetyka liniowa w badanym zakresie dawek zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących. Zaburzenia czynności wątroby: zmniejszenie klirensu, zwiększenie ekspozycji (2-krotny wzrost AUC przy umiarkowanym i 4-krotny przy ciężkim zaburzeniu) oraz wydłużenie okresu półtrwania. Przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu (klasa B i C wg Child-Pugh) konieczne dostosowanie dawki początkowej i docelowej: przy umiarkowanym zaburzeniu dawkę zmniejsza się o 50%, przy ciężkim o 75%. Zaburzenia czynności nerek: w schyłkowej niewydolności nerek stężenia w osoczu na ogół większe niż u osób zdrowych (Cmax wyższe o 7%, AUC0-∞ o ok. 65%), przy czym po korekcie względem masy ciała różnice są mniejsze. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Populacja pediatryczna: właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży są podobne jak u dorosłych; nie określono ich u dzieci poniżej 6 lat. Kapsułki i roztwór doustny są biorównoważne.