Atorwastatyna

Inhibitor reduktazy HMG-CoA (statyna); lek modyfikujący stężenie lipidów. Selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Metabolizm lipoprotein: triglicerydy i cholesterol wbudowywane są w wątrobie w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), uwalniane do osocza i transportowane do tkanek obwodowych; w krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), katabolizowane głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie (receptora LDL). Efekt: zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu w wyniku hamowania reduktazy HMG-CoA i biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL; prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL oraz do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zwykle niereagujących na inne leki hipolipemizujące. Metabolizm hepatocytarny stanowi pierwotne miejsce działania cząsteczki. Atorwastatyna wywiera na lipidy osocza działanie zbliżone do symwastatyny.

Hipercholesterolemia: uzupełnienie odpowiedniej diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną), co odpowiada dyslipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredericksona – w przypadku niewystarczającej skuteczności diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i LDL u dorosłych, pomocniczo w stosunku do innych sposobów obniżania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji. Profilaktyka sercowo-naczyniowa: zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których szacowane ryzyko pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego jest wysokie, pomocniczo w stosunku do eliminacji innych czynników ryzyka.

Podanie doustne; dawkę dobową przyjmuje się jednorazowo w całości, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Dawkę dobiera się indywidualnie – zależnie od wyjściowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji na leczenie. Typowa dawka początkowa 10 mg raz na dobę; modyfikacja dawki w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie; dawka maksymalna 80 mg raz na dobę. Wskazane wcześniejsze wdrożenie i kontynuacja standardowej diety obniżającej stężenie cholesterolu. Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia mieszana: u większości pacjentów kontrolę uzyskuje się dawką 10 mg raz na dobę; efekt widoczny w ciągu 2 tygodni, maksymalny zwykle po 4 tygodniach, utrzymujący się przez cały okres leczenia długotrwałego. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: początkowo 10 mg raz na dobę, zwiększanie indywidualne co 4 tygodnie do 40 mg raz na dobę, następnie ewentualnie do maks. 80 mg raz na dobę lub dołączenie leku wiążącego kwasy żółciowe do dawki 40 mg raz na dobę. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: od 10 do 80 mg raz na dobę, pomocniczo względem innych interwencji obniżających stężenie lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy takie interwencje są niedostępne. Profilaktyka chorób układu krążenia: w profilaktyce pierwotnej stosowano 10 mg/dobę, jednak dla osiągnięcia stężenia LDL zgodnego z wytycznymi mogą być konieczne większe dawki. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami: przy skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi przeciw WZW C zawierającymi elbaswir z grazoprewirem lub z letermowirem (profilaktyka zakażeń wirusem cytomegalii) – nie przekraczać 20 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie; czynna choroba wątroby – przeciwwskazana. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów powyżej 70 lat skuteczność i bezpieczeństwo dawek zalecanych są podobne jak w populacji ogólnej. Dzieci i młodzież: stosowanie wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii w tej grupie wiekowej, z regularną kontrolą postępów leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna – od 10 lat: dawka początkowa 10 mg raz na dobę, zwiększana do 80 mg/dobę zależnie od reakcji i tolerancji, indywidualnie względem celu leczenia, z modyfikacją w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku od 6 do 10 lat; nie jest wskazana u pacjentów poniżej 10 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności GGN - jednoczesne stosowanie przeciwwirusowych leków zawierających glekaprewir z pibrentaswirem - ciąża - karmienie piersią - kobiety zdolne do zajścia w ciążę niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - osoby spożywające znaczne ilości alkoholu - dodatni wywiad w kierunku chorób wątroby - pacjenci z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym (lakunarnym) w wywiadzie, przy rozpoczynaniu leczenia od dawki 80 mg - chorzy na miastenię lub miastenię oczną, ze względu na możliwość wywołania de novo lub nasilenia choroby - obecność czynników predysponujących do rabdomiolizy - zaburzenie czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dodatni wywiad osobniczy lub rodzinny w kierunku dziedzicznych chorób mięśni - wcześniejsze działania toksyczne po statynie lub fibracie - wiek powyżej 70 lat z obecnością innych czynników ryzyka rabdomiolizy - stwierdzone przed leczeniem znaczne zwiększenie aktywności CK powyżej pięciokrotności GGN - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych (m.in. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir, inhibitory proteazy HIV) - łączne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi na HCV (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem - jednoczesne układowe stosowanie kwasu fusydowego oraz w ciągu 7 dni od zakończenia takiego leczenia - jednoczesne podawanie daptomycyny - przewlekłe stosowanie z uwagi na ryzyko śródmiąższowej choroby płuc - pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy (glikemia na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy

Metabolizm i transport: atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest też zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A5 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a co za tym idzie, zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii. Ryzyko to może też być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi indukować miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i z ezetymibem. Silne inhibitory CYP3A4: silne inhibitory aktywności CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną silnych inhibitorów aktywności CYP3A4, np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Gdy skojarzenie jest nieuniknione, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Ograniczenia dawki wynikające z konkretnych skojarzeń: przy typranawirze z rytonawirem nie należy przekraczać dawki atorwastatyny 10 mg/dobę i zaleca się monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów; przy lopinawirze z rytonawirem zaleca się stosowanie niższych dawek podtrzymujących atorwastatyny, a przy dawkach przekraczających 20 mg zaleca się monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów; podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę; przy sakwinawirze z rytonawirem zaleca się stosowanie niższych dawek podtrzymujących atorwastatyny, a przy dawkach przekraczających 40 mg zaleca się monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Przy stosowaniu erytromycyny łącznie ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Nie przeprowadzono badań nad interakcjami między amiodaronem i werapamilem a atorwastatyną, jednak oba hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym stosowanie ich łącznie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Należy wówczas rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, także po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Induktory CYP3A4: efawirenz, ryfampicyna i ziele dziurawca mogą prowadzić do różnie nasilonego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1) zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, gdyż podanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Nie wiadomo, jaki wpływ wywiera ryfampicyna na stężenie atorwastatyny w hepatocytach, w związku z czym przy nieuniknionym łącznym stosowaniu pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów: cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę. Jeśli skojarzenie jest nieuniknione, zaleca się obniżenie dawki i monitorowanie pod kątem skuteczności. Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną. Ryzyko mięśniowe (miopatia, rabdomioliza): fibraty w monoterapii sporadycznie prowadzą do wystąpienia zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy, a ryzyko może być zwiększone przy łącznym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzenia, należy stosować najniższą skuteczną dawkę atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjenta. Ezetymib w monoterapii również wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy, a ryzyko może być zwiększone przy łącznym stosowaniu z atorwastatyną – zaleca się odpowiednie monitorowanie. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy; zgłoszono przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne. Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym. Mimo braku badań nad interakcją atorwastatyny z kolchicyną odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania, dlatego należy zachować ostrożność. Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną – przy nieuniknionym łącznym podawaniu zalecana jest odpowiednia kontrola kliniczna. Wpływ na inne leki: atorwastatyna w dawce 10 mg na dobę powodowała nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym – stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Jednoczesne stosowanie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi powodowało zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W skojarzeniu z warfaryną obserwowano niewielkie skrócenie czasu protrombinowego, o około 1,7 sekundy, w pierwszych 4 dniach stosowania atorwastatyny, z normalizacją w ciągu 15 dni. U pacjentów stosujących pochodne kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed włączeniem atorwastatyny i kontrolować odpowiednio często w początkowym okresie leczenia. Kolestypol: łączne stosowanie zmniejsza stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu, jednak wpływ na lipidy jest większy niż każdego z leków stosowanego osobno. Dzieci i młodzież: badania nad interakcjami prowadzono wyłącznie u dorosłych, a zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany, dlatego należy brać pod uwagę interakcje opisane dla populacji dorosłych.

Często: nieżyt nosa i gardła; reakcje alergiczne; hiperglikemia; ból głowy; ból gardła i krtani, krwotok z nosa; zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka; bóle mięśniowe, bóle stawowe, bóle kończyn, bolesne kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt; koszmary senne, bezsenność; zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć; nieostre widzenie; szumy uszne; wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki; zapalenie wątroby; pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie; ból szyi, osłabienie siły mięśniowej; złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka; obecność krwinek białych w moczu. Rzadko: małopłytkowość; neuropatia obwodowa; zaburzenia widzenia; zapalenie naczyń; cholestaza; obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, liszajowata reakcja polekowa; miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia, tendinopatia, czasem powikłana zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: anafilaksja; utrata słuchu; niewydolność wątroby; objawy podobne do tocznia; ginekomastia. Częstość nieznana: miastenia, także miastenia oczna; immunozależna miopatia martwicza. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, stwierdzano podwyższoną aktywność aminotransferaz w surowicy; zwykle mało nasilone, przemijające, niewymagające przerwania leczenia. Klinicznie istotne (>3-krotność GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz u 0,8% pacjentów, zależne od dawki i odwracalne. Aktywność kinazy kreatynowej: zwiększenie CK >3-krotności GGN u 2,5% pacjentów, a >10-krotności GGN u 0,4% pacjentów. Charakterystyczne dla klasy statyn: zaburzenia seksualne; depresja; pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego stosowania; cukrzyca – częstość zależna od występowania czynników ryzyka (glukoza na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Dzieci i młodzież: profil działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat zasadniczo podobny do placebo; najczęściej występowały zakażenia. W 3-letnim badaniu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na rozwój i dojrzewanie płciowe (ocena wg skali Tannera, pomiar wzrostu i masy ciała). Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci podobne do obserwowanych u dorosłych.

Ciąża: przeciwwskazana w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nieustalone; brak kontrolowanych badań klinicznych. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory reduktazy HMG-CoA. W badaniach na zwierzętach – toksyczny wpływ na rozrodczość. Mechanizm ryzyka: u matki stosującej atorwastatynę może dojść w organizmie płodu do zmniejszenia stężenia mewalonianu – prekursora syntezy cholesterolu. Ponieważ miażdżyca jest procesem przewlekłym, przerwanie leczenia hipolipemizującego na czas ciąży nie powinno istotnie wpływać na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Nie stosować u kobiet w ciąży, próbujących zajść w ciążę oraz podejrzewających ciążę; leczenie należy wstrzymać na czas ciąży lub do momentu potwierdzenia jej braku. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny w trakcie leczenia stosować skuteczną antykoncepcję. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy atorwastatyna ani jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych karmienie piersią jest niewskazane. Płodność: w badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nieistotny.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko się wchłania, osiągając C max w ciągu 1–2 godzin; stopień wchłaniania rośnie wraz z dawką. bezwzględna biodostępność ok. 12%, a dostępność układowa aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA ok. 30%; niska dostępność układowa wynika z klirensu w obrębie śluzówki przewodu pokarmowego i/lub efektu pierwszego przejścia. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji ok. 381 l; w co najmniej 98% wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz produktów beta-oksydacji; produkty te są dalej metabolizowane drogą glukuronidacji. in vitro siła hamowania reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksypochodne jest taka sama jak atorwastatyny; za ok. 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi odpowiadają czynne metabolity. Eliminacja: głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym; nie podlega w dużym stopniu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA ok. 20–30 godzin ze względu na obecność czynnych metabolitów. Transportery: substrat wątrobowych polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3; metabolity są substratami OATP1B1. substrat pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy. Osoby w podeszłym wieku: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów wyższe niż u młodych dorosłych, przy porównywalnym wpływie na lipidy. Dzieci i młodzież: w modelu farmakokinetyki populacyjnej jedyną znamienną współzmienną była masa ciała, a pozorny klirens po podaniu doustnym był podobny do klirensu u dorosłych po zeskalowaniu allometrycznym względem masy ciała. Płeć: u kobiet C max jest ok. 20% wyższe, a AUC ok. 10% niższe, jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego i nie wpływają istotnie na działanie na lipidy. Zaburzenia czynności nerek: choroby nerek nie wpływają na stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów ani na stężenie lipidów. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (Child-Pugh B) stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest znacznie zwiększone – ok. 16-krotnie dla C max i ok. 11-krotnie dla AUC. Polimorfizm SLCO1B1: wychwyt wątrobowy odbywa się za pośrednictwem OATP1B1, a polimorfizm SLCO1B1 zwiększa narażenie na atorwastatynę, co może zwiększać ryzyko rabdomiolizy. genotyp c.521CC wiąże się z 2,4-krotnie większym narażeniem (AUC) niż u osób bez tego wariantu (c.521TT), a u tych pacjentów możliwy jest genetycznie upośledzony wychwyt wątrobowy.