Atozyban

Syntetyczny peptydowy analog oksytocyny; konkurencyjny antagonista ludzkiej oksytocyny na poziomie receptorowym. Peptydowy analog oksytocyny o właściwościach antagonisty oksytocyny; stosowany jako tokolityk w leczeniu porodu przedwczesnego. Wiązanie z receptorami oksytocyny zmniejsza częstość skurczów i napięcie mięśni macicy, osłabiając czynność skurczową macicy (wykazane u szczurów i świnek morskich). Łączy się także z receptorami wazopresyny, zmniejszając jej działanie. U zwierząt nie wykazywał wpływu na układ krążenia. U kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym w zalecanych dawkach przeciwdziała skurczom macicy i indukuje stan spoczynkowy macicy. Relaksacja macicy następuje szybko – skurcze znacząco redukowane w ciągu 10 minut, a stan spoczynkowy (≤ 4 skurcze/godzinę) pozostaje stabilny przez 12 godzin.

Hamowanie przedwczesnej czynności porodowej u dorosłych kobiet w ciąży, przy spełnieniu kryteriów: co najmniej 4 regularne skurcze macicy trwające ≥30 sekund w ciągu 30 minut; rozwarcie szyjki macicy od 1 do 3 cm (u pierworódek od 0 do 3 cm) oraz skrócenie szyjki ≥50%; wiek ciążowy od 24 do 33 pełnych tygodni; prawidłowe tętno płodu.

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz doświadczony w terapii zagrażającego porodu przedwczesnego. Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz doświadczony w leczeniu kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym. Droga podania: dożylnie, w trzech kolejnych etapach. Podawany dożylnie w trzech następujących po sobie etapach: dawka początkowa w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (w bolusie - 6,75 mg), po której natychmiast stosuje się ciągły wlew dożylny w wysokiej dawce (dawka nasycająca 300 mikrogramów/min) przez 3 godziny, po czym kontynuuje się wlew dożylny w niższej dawce (dawka podtrzymująca 100 mikrogramów/min) w czasie do 45 godzin. Schemat: - Etap 1 (bolus): 0,9 ml w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie), podane w ciągu 1 minuty – 6,75 mg. - Etap 2 (wlew nasycający): 3-godzinny wlew dożylny nasycający, 24 ml/godz. (300 μg/min.) – 54 mg. - Etap 3 (wlew podtrzymujący): trwający do 45 godzin wlew dożylny podtrzymujący, 8 ml/godz. (100 μg/min.) – do 270 mg. Czas i dawka maksymalna: Czas leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin. Całkowita dawka podana w trakcie pełnego kursu leczenia nie powinna być większa niż 330,75 mg atozybanu. Rozpoczęcie leczenia: Bolus początkowy należy rozpocząć możliwie jak najszybciej po rozpoznaniu zagrażającego porodu przedwczesnego; natychmiast po wstrzyknięciu początkowej dawki należy zastosować wlew dożylny. W przypadku utrzymywania się skurczów macicy w trakcie stosowania należy rozważyć inny sposób leczenia. Ponawianie leczenia: W przypadku konieczności powtórzenia leczenia atozybanem należy je również rozpocząć od wstrzyknięcia dawki początkowej w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie), a następnie zastosować wlew dożylny. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: Brak doświadczenia klinicznego u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek uzasadniały modyfikację dawki, ponieważ tylko niewielka ilość atozybanu jest wydzielana z moczem. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby atozyban należy stosować ostrożnie. Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u kobiet w ciąży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wiek ciążowy poniżej 24 lub powyżej 33 pełnych tygodni - przedwczesne pęknięcie błon płodowych w ciąży trwającej powyżej 30 tygodni - zaburzenia tętna płodu - przedporodowy krwotok maciczny wymagający natychmiastowego porodu - rzucawka lub ciężki stan przedrzucawkowy wymagające porodu - wewnątrzmaciczna śmierć płodu - podejrzenie zakażenia wewnątrzmacicznego - łożysko przodujące - przedwczesne oddzielenie się łożyska - jakikolwiek inny stan matki lub płodu, w którym podtrzymywanie ciąży jest niebezpieczne Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby - brak możliwości wykluczenia przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (rozważyć korzyść z opóźnienia porodu wobec ryzyka zapalenia błon płodowych) - ciąża mnoga oraz wiek ciążowy od 24 do 27 tygodni (ograniczone doświadczenie, niepewna korzyść) - ciąża mnoga i (lub) jednoczesne stosowanie innych leków tokolitycznych ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku płuc - ryzyko wiotczenia macicy i krwawienia poporodowego (kontrola utraty krwi po porodzie)

Nie wydaje się, aby atozyban wchodził w zależne od cytochromu P450 interakcje z innymi lekami, ponieważ w badaniach in vitro wykazano, że nie jest substratem dla systemu cytochromu P450 i nie hamuje enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leków. W badaniach u zdrowych ochotniczek nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z betametazonem ani labetalolem.

Ogółem objawy niepożądane wystąpiły u 48% pacjentek leczonych atozybanem; miały zazwyczaj umiarkowane nasilenie. Najczęstsze: nudności (14%). Bardzo często: nudności. Często: hiperglikemia; ból głowy, zawroty głowy; tachykardia; niedociśnienie, uderzenia gorąca; wymioty; reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: bezsenność; świąd, wysypka; gorączka. Rzadko: reakcje alergiczne; krwotok maciczny, atonia macicy. Po wprowadzeniu do obrotu: zaburzenia oddechowe, takie jak duszność i obrzęk płuc, zwłaszcza przy jednoczesnym podawaniu innych leków tokolitycznych, jak antagoniści kanału wapniowego i beta-mimetyki, i (lub) u kobiet z ciążą mnogą. U noworodków badania kliniczne nie ujawniły swoistych działań niepożądanych atozybanu; u niemowląt objawy mieściły się w zakresie normalnie występujących odchyleń i były porównywalne pod względem częstości z grupami placebo i beta-mimetyków.

Stosowanie ograniczone do sytuacji, gdy zagrażający poród przedwczesny rozpoznano pomiędzy 24. i 33. ukończonym tygodniem ciąży. Badania toksyczności dla zarodka i (lub) płodu nie wykazały toksycznego działania atozybanu. Nie prowadzono badań nad płodnością i wczesnym rozwojem zarodkowym. Laktacja: ograniczone – jeśli w trakcie ciąży kobieta karmi piersią urodzone wcześniej dziecko, w czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią, ponieważ uwalnianie oksytocyny podczas karmienia piersią może wzmagać kurczliwość macicy i neutralizować efekt leczenia tokolitycznego. W badaniach klinicznych z użyciem atozybanu nie stwierdzono żadnego wpływu na karmienie piersią. Wykazano, że małe ilości atozybanu przechodzą z osocza do mleka kobiet karmiących piersią.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Wchłanianie i stężenia: u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym otrzymujących wlew dożylny 300 µg/min stężenie osoczowe w stanie równowagi dynamicznej występuje w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia wlewu (średnio 442 ± 73 ng/ml, zakres od 298 do 533 ng/ml). U zdrowych nieciężarnych ochotniczek stężenie osoczowe w stanie równowagi wzrasta proporcjonalnie do dawki, a klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Eliminacja: po zakończeniu wlewu stężenie osoczowe obniża się gwałtownie z początkowym i końcowym okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio 0,21 ± 0,01 i 1,7 ± 0,3 godziny. Średnia wartość klirensu wynosi 41,8 ± 8,2 litrów/godz., a objętości dystrybucji 18,3 ± 6,8 litrów. Wiązanie z białkami i dystrybucja: u kobiet ciężarnych łączy się z białkami osocza w 46–48%. Nie przenika do krwinek czerwonych. Przenika przez łożysko – po wlewie 300 µg/min u zdrowych ciężarnych w czasie porodu stosunek stężenia płód/matka wynosił 0,12. Metabolizm: zidentyfikowano dwa metabolity w osoczu i moczu; stosunek stężeń głównego metabolitu M1 do atozybanu w drugiej godzinie i na zakończenie wlewu wynosił odpowiednio 1,4 i 2,8. Nie wiadomo, czy M1 gromadzi się w tkankach. In vitro główny metabolit M1 jest około 10 razy mniej skuteczny niż atozyban w hamowaniu skurczów macicy wywołanych oksytocyną. Nie wydaje się, aby atozyban hamował izoformy wątrobowego cytochromu P450 u ludzi. Wydalanie: w moczu znajdowany tylko w małych ilościach – jego stężenie w moczu jest około 50 razy mniejsze niż stężenie M1. Nie wiadomo, jaka część atozybanu jest wydalana z kałem. Metabolit M1 jest wydzielany z mlekiem. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak doświadczenia klinicznego w leczeniu pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Zaburzenia czynności nerek nie wydają się uzasadniać modyfikacji dawki, ponieważ tylko niewielka ilość atozybanu jest wydzielana z moczem. W zaburzeniach czynności wątroby należy zachować ostrożność przy stosowaniu atozybanu.