Atrakurium

Konkurencyjny (niedepolaryzujący) środek zwiotczający mięśnie z grupy pochodnych benzyloizochinoliny; jest izomerem R-cis,1′R-cis atrakurium, stanowiącym ok. 15% mieszaniny stereoizomerów tworzącej atrakurium, i wykazuje ok. 3-krotnie większą siłę działania niż ta mieszanina izomerów. Mechanizm klasy: konkurencyjne środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe działają, współzawodnicząc z acetylocholiną o receptory płytki motorycznej złącza nerwowo-mięśniowego, co prowadzi do bloku. Jako pierwsze porażane są mięśnie wykonujące drobne, szybkie ruchy, np. mięśnie twarzy, następnie mięśnie kończyn i tułowia, a na końcu przepona; porażenie jest odwracalne, a powrót czynności następuje w odwrotnej kolejności. Powrót prawidłowej czynności nerwowo-mięśniowej można przyśpieszyć, zwiększając stężenie acetylocholiny na płytce motorycznej przez podanie inhibitora cholinoesterazy, np. neostygminy. Charakter działania: po dożylnym podaniu atrakurium zwiotczenie mięśni rozpoczyna się po ok. 2 minutach i trwa 15–35 minut; początek działania cisatrakurium może być nieco wolniejszy. atrakurium i jego izomer cisatrakurium w dawkach zalecanych nie wykazują istotnego działania blokującego nerw błędny ani zwoje autonomiczne; w odróżnieniu od atrakurium cisatrakurium nie wyzwala uwalniania histaminy, dzięki czemu wiąże się z większą stabilnością układu krążenia.

Środek zwiotczający mięśnie szkieletowe, stosowany jako wspomaganie podczas znieczulenia ogólnego. Umożliwia intubację dotchawiczą; zapewnia zwiotczenie mięśni szkieletowych podczas zabiegów chirurgicznych lub prowadzenia kontrolowanej wentylacji. Ułatwia mechaniczną wentylację u pacjentów w oddziałach intensywnej terapii.

Podawany dożylnie – we wstrzyknięciu lub w infuzji ciągłej. Dorośli: dawka od 0,3 mg/kg mc. do 0,6 mg/kg mc. (zależnie od wymaganego czasu trwania pełnego bloku niedepolaryzacyjnego) zapewnia odpowiednie zwiotczenie przez 15–35 minut. Intubację dotchawiczą można zazwyczaj wykonać przed upływem 90 sekund od dożylnego podania dawki 0,5–0,6 mg/kg mc. Czas trwania pełnego bloku można przedłużyć dodatkowymi dawkami 0,1–0,2 mg/kg mc.; podawanie kolejnych dawek nie nasila blokowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Samoistny powrót przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (95% odpowiedzi na stymulację tężcową) następuje po ok. 35 minutach od zakończenia pełnej blokady. Odwracanie blokady: blokadę można szybko odwrócić bez obawy rekuraryzacji, stosując standardowe dawki inhibitorów cholinoesterazy (neostygmina, edrofonium), poprzedzone lub podane jednocześnie z atropiną. Infuzja ciągła: po dawce wstępnej 0,3–0,6 mg/kg mc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym – infuzja ciągła 0,3–0,6 mg/kg mc./godzinę w celu utrzymania blokady podczas długotrwałych zabiegów chirurgicznych. Dopuszczalne w zalecanych dawkach w infuzji ciągłej podczas operacji kardiochirurgicznych z użyciem krążenia pozaustrojowego. Obniżenie ciepłoty ciała do 25–26°C zmniejsza szybkość unieczynniania atrakurium, dlatego przy takiej hipotermii pełną blokadę można utrzymać, stosując w infuzji ok. połowę dawki zalecanej w normotermii. Cesarskie cięcie: nadaje się do utrzymania zwiotczenia mięśni podczas cesarskiego cięcia, ponieważ w zalecanych dawkach (0,3–0,6 mg/kg mc.) nie przenika przez łożysko w klinicznie istotnej ilości. Oddziały intensywnej terapii: dawka początkowa 0,3–0,6 mg/kg mc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, następnie infuzja ciągła 11–13 µg/kg mc./minutę (0,65–0,78 mg/kg mc./godzinę). Występują duże indywidualne różnice skutecznych dawek – od bardzo małych, np. 4,5 µg/kg mc./minutę (0,27 mg/kg mc./godzinę), do bardzo dużych, np. 29,5 µg/kg mc./minutę (1,77 mg/kg mc./godzinę); wielkość skutecznej dawki może zmieniać się w czasie. Długość czasu podawania nie wpływa na szybkość samoistnego powrotu przewodnictwa; po ok. 60 minutach (zakres 32–108 minut) uzyskuje się powrót odpowiedzi skurczowej mierzonej metodą ciągu czterech impulsów do wartości > 0,75. Dzieci i młodzież: dawki u dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca w przeliczeniu na masę ciała takie same jak u dorosłych. Ze względu na brak wystarczających danych nie zaleca się podawania noworodkom. Pacjenci w podeszłym wieku: standardowe dawki; zaleca się jednak powolne podawanie dawki początkowej, bliskiej dolnej granicy zakresu dawek zalecanych. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: standardowe dawki w każdym stadium zaawansowania niewydolności nerek lub wątroby, w tym w stadiach krańcowych. Choroby sercowo-naczyniowe: osobom z klinicznie istotnymi objawami chorób sercowo-naczyniowych dawkę początkową należy wstrzykiwać przez co najmniej 60 sekund. Monitorowanie: zaleca się monitorowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego dla indywidualnego ustalenia dawki, jak w przypadku wszystkich leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, ze względu na dużą częstość nadwrażliwości krzyżowej (>50%) Ostrożnie: - możliwość nadwrażliwości na histaminę w wywiadzie, ze względu na uwalnianie histaminy - alergia i astma oskrzelowa w wywiadzie, z ryzykiem skurczu oskrzeli - miastenia, inne zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego oraz poważne zaburzenia elektrolitowe, ze zwiększoną wrażliwością na blok niedepolaryzacyjny - zwiększone ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego, np. hipowolemia - oparzenia, mogące powodować oporność wymagającą większych dawek

Nasilenie i wydłużenie bloku nerwowo-mięśniowego: wziewne leki znieczulające, m.in. halotan, izofluran, enfluran, mogą nasilać blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Z pozostałych leków niedepolaryzujących nasilenie i (lub) wydłużenie bloku wynika z interakcji z antybiotykami – aminoglikozydami, polimyksynami, spektynomycyną, tetracyklinami, linkomycyną i klindamycyną; lekami przeciwarytmicznymi – propranololem, antagonistami kanału wapniowego, lidokainą, prokainamidem i chinidyną; lekami moczopędnymi – furosemidem i prawdopodobnie mannitolem, tiazydami i acetazolamidem; siarczanem magnezu; ketaminą; solami litu; lekami blokującymi zwoje nerwowe – trimetafanem i heksametonium. Niektóre leki mogą niekiedy zaostrzyć lub ujawnić utajoną miastenię albo wywołać zespół miasteniczny, zwiększając wrażliwość na tę substancję – różne antybiotyki, leki beta-adrenolityczne (propranolol, oksprenolol), leki przeciwarytmiczne (prokainamid, chinidyna), leki przeciwreumatyczne (chlorochina, penicylamina), trimetafan, chloropromazyna, steroidy, fenytoina i sole litu. Przewlekłe leczenie przeciwdrgawkowe: u pacjentów długotrwale przyjmujących leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina) początek bloku niedepolaryzacyjnego może być opóźniony, a czas jego trwania skrócony. W badaniu z cisatrakurium szybszy powrót czynności odnotowano także u pacjentów leczonych ostro lub przewlekle nieokreślonymi lekami przeciwpadaczkowymi. Inne leki niedepolaryzujące: skojarzenie blokerów kompetycyjnych może dawać działanie addytywne lub synergiczne, a interakcja może różnić się zależnie od tego, który bloker podano jako pierwszy; ostrożność jest konieczna, gdy krótko działający bloker podaje się pod koniec zabiegu po wcześniejszym blokerze długo działającym, gdyż blok może być większy i znacznie dłuższy niż oczekiwano. Leków depolaryzujących, takich jak suksametonium, nie należy stosować do przedłużania zwiotczenia wywołanego blokiem niedepolaryzacyjnym, gdyż grozi to nadmiernie przedłużoną i złożoną blokadą, trudną do zniesienia inhibitorami cholinoesterazy. Antagonizm bloku: antycholinoesterazy – ekotiopat, edrofonium, galantamina, neostygmina, pirydostygmina, riwastygmina i prawdopodobnie donepezyl – antagonizują działanie blokerów kompetycyjnych. Niektóre z nich, np. neostygmina, hamują zarówno acetylocholinoesterazę, jak i cholinoesterazę osoczową i są wykorzystywane klinicznie do znoszenia bloku kompetycyjnego. Dalsze interakcje klasy: antagoniści wapnia, tacy jak diltiazem, nikardypina, nifedypina i werapamil, nasilają działanie blokerów kompetycyjnych; werapamil może zaburzać uwalnianie acetylocholiny. Nasilona blokada może być oporna na odwrócenie neostygminą – konieczne bywa edrofonium. Antagonizm bloku opisano u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy; interakcja może dotyczyć wyłącznie leczenia długotrwałego i może wystąpić ze wszystkimi blokerami kompetycyjnymi. Pozajelitowe sole magnezu mogą pogłębiać i wydłużać blok, wymagając zmniejszenia dawki; stosowane wkrótce po ustąpieniu bloku mogą wywołać rekuraryzację, gdyż zmniejszają uwalnianie i wrażliwość na acetylocholinę. Opisywano pojedyncze przypadki przedłużonej blokady po zastosowaniu blokerów u pacjentów leczonych litem. Zalecono ostrożność przy stosowaniu aprotyniny z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe – po doniesieniach o bezdechu. Efekty niekorzystne wynikają z wpływu na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe prowadzącego do nasilenia lub antagonizmu bloku i są potencjalnie poważniejsze u pacjentów z zaburzoną czynnością nerwowo-mięśniową.

Cisatrakurium jest benzyloizochinolinowym, kompetycyjnym blokerem nerwowo-mięśniowym; w odróżnieniu od atrakurium nie wywołuje uwalniania histaminy i dlatego wiąże się z większą stabilnością sercowo-naczyniową. Reakcje sercowo-naczyniowe związane z uwalnianiem histaminy są rzadkie, podobnie jak przy blokerach aminosteroidowych. Reakcje związane z uwalnianiem histaminy (klasa benzyloizochinolinowa) – często: niedociśnienie tętnicze (łagodne, przemijające) oraz zaczerwienienie skóry; niezbyt często: skurcz oskrzeli; rzadko: pokrzywka. Ogólnie uwalnianie histaminy może prowadzić do odczynów typu bąbel-rumień w miejscu wstrzyknięcia, nagłego zaczerwienienia, sporadycznie skurczu oskrzeli, a rzadko reakcji rzekomoanafilaktycznych. Reakcje nadwrażliwości: opisywano ciężkie reakcje rzekomoanafilaktyczne po zastosowaniu cisatrakurium. Bardzo rzadko (dane po wprowadzeniu do obrotu, dla klasy): reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna w tym wstrząs, niewydolność krążenia i zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (częstość nieznana): miopatia oraz osłabienie siły mięśniowej, opisywane po długotrwałym podawaniu leków zwiotczających mięśnie szkieletowe u ciężko chorych pacjentów na oddziałach intensywnej terapii; pacjenci w większości otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy. Zaburzenia układu nerwowego (częstość nieznana): drgawki zgłaszane u pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii, otrzymujących jednocześnie inne leki, z reguły z dodatkowymi przyczynami predysponującymi (uraz głowy, obrzęk mózgu, wirusowe zapalenie mózgu, encefalopatia z niedotlenienia lub mocznica). Metabolit laudanozyna nie ma klinicznej aktywności blokującej płytkę nerwowo-mięśniową, lecz w badaniach na zwierzętach wiązano ją ze stymulacją OUN. Nie udowodniono jednak związku przyczynowego z laudanozyną, a w badaniach klinicznych nie wykazano korelacji między jej stężeniem a występowaniem napadów drgawek. Uważa się przy tym, że cisatrakurium może wiązać się z wytwarzaniem mniejszej ilości laudanozyny niż atrakurium. Inne (dla klasy): rzadko opisywano hipertermię złośliwą w związku z kompetycyjnymi blokerami nerwowo-mięśniowymi. W przedawkowaniu występuje przedłużony bezdech wskutek porażenia mięśni międzyżebrowych i przepony, z zapaścią sercowo-naczyniową i objawami uwolnienia histaminy.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono istotnego wpływu bezylanu atrakurium na rozwój płodu. Ze względu na przynależność do leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Możliwe podanie w celu utrzymania zwiotczenia mięśni podczas cięcia cesarskiego, gdyż w zalecanych dawkach nie przenika przez łożysko w ilościach istotnych klinicznie. Laktacja: brak danych, czy bezylan atrakurium przenika do mleka kobiecego. Płodność: nie prowadzono badań nad wpływem na płodność.

Zagadnienie nieistotne w praktyce – atrakurium stosowane jest zawsze łącznie ze środkami wywołującymi znieczulenie ogólne, wobec czego obowiązują zwykłe środki ostrożności związane z wpływem znieczulenia ogólnego na sprawność psychofizyczną.

Rozkładany dwutorowo, niezależnie od czynności nerek i wątroby: po podaniu dożylnym ulega spontanicznej degradacji w reakcji Hofmanna (nieenzymatyczny rozkład zachodzący w fizjologicznym pH i temperaturze) z wytworzeniem laudanozyny i innych metabolitów; zachodzi też hydroliza estrowa przez nieswoiste esterazy osoczowe, a powstające metabolity nie mają aktywności blokującej przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Okres półtrwania w fazie eliminacji: około 22–29 minut, natomiast laudanozyna ma okres półtrwania rzędu 3–6 godzin. Wydalanie: z moczem i żółcią, głównie w postaci metabolitów. Główny produkt biotransformacji – laudanozyna: nie wykazuje klinicznej aktywności blokującej przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, ale w badaniach na zwierzętach wiązano ją z pobudzeniem OUN. Jest bardziej lipofilna niż cząsteczka macierzysta, a jej okres półtrwania wynosi około 3 godzin. Cisatrakurium może wiązać się z powstawaniem mniejszej ilości laudanozyny niż atrakurium. Laudanozyna przenika u człowieka przez barierę krew-mózg; jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym rośnie w trakcie wlewu, a stosunek CSF/osocze stopniowo wzrasta. Bariera krew-mózg wydaje się skutecznie zapobiegać osiąganiu w OUN bardzo wysokich stężeń laudanozyny i uważa się za mało prawdopodobne osiągnięcie stężeń zdolnych wywołać drgawki. Czynność nerek i wątroby: oba szlaki rozkładu są niezależne od czynności nerek i wątroby i nie zaleca się redukcji dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Choć opisywano zmniejszony klirens cisatrakurium w niewydolności nerek, wydaje się to mieć niewielki istotny wpływ na jego farmakodynamikę; różnice farmakokinetyki w niewydolności wątroby oceniono jako niewielkie. W niewydolności nerek: obserwowano wyższe stężenia laudanozyny w osoczu niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wiązanie z białkami osocza cząsteczki macierzystej: zmiany farmakokinetyki atrakurium i cisatrakurium w niewydolności wątroby nie wydają się istotne klinicznie i redukcja dawki na ogół nie jest zalecana.