Awakopan

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory układu dopełniacza; kod ATC L04AJ05. Mechanizm: awakopan jest selektywnym antagonistą ludzkiego receptora dopełniacza 5a (C5aR1, CD88), kompetycyjnie hamującym interakcję między C5aR1 a anafilatoksyną C5a. Swoista, selektywna blokada C5aR1 redukuje prozapalne działanie C5a – aktywację, migrację i przyleganie neutrofili do miejsc zapalenia małych naczyń, retrakcję komórek śródbłonka naczyniowego oraz przepuszczalność naczyń. Działanie farmakodynamiczne: blokada indukowanej przez C5a stymulacji CD11b (integryna alfa M) na neutrofilach. CD11b ułatwia przyleganie neutrofili do powierzchni śródbłonka naczyniowego – jeden z etapów procesu chorobowego w przebiegu zapalenia naczyń.

Ciężka, czynna ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) lub mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) u dorosłych; w schemacie skojarzonym z rytuksymabem lub cyklofosfamidem.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez personel z doświadczeniem w rozpoznawaniu i terapii GPA lub MPA. Dawka wynosi 30 mg (3 kapsułki po 10 mg) doustnie dwa razy na dobę, rano i wieczorem, podczas posiłku. Podawany w skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem: rytuksymab w 4 cotygodniowych dawkach dożylnych albo cyklofosfamid dożylnie lub doustnie przez 13 lub 14 tygodni, a następnie azatiopryna lub mykofenolan mofetylu doustnie, oraz glikokortykosteroidy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dane kliniczne ograniczone do 52 tygodni ekspozycji, po których nastąpiła 8-tygodniowa obserwacja. Pominięta dawka: przyjąć jak najszybciej, chyba że do następnej zaplanowanej dawki zostały mniej niż trzy godziny – wtedy pominiętej dawki nie przyjmować. Modyfikacja/przerwanie leczenia: ponowna ocena kliniczna i tymczasowe przerwanie, gdy ALT lub AST >3 × GGN. Tymczasowe przerwanie, gdy ALT lub AST >5 × GGN lub rozwinie się leukopenia. Trwałe odstawienie m.in. gdy ALT lub AST >8 × GGN; ALT lub AST >5 × GGN utrzymujące się dłużej niż 2 tygodnie; ALT lub AST >3 × GGN z bilirubiną całkowitą >2 × GGN lub INR >1,5; ALT lub AST >3 × GGN z objawami (zmęczenie, nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie, gorączka, wysypka i/lub eozynofilia >5%); przy wykazaniu związku przyczynowo-skutkowego z zaburzeniem czynności wątroby. Grupy szczególne: u osób w podeszłym wieku bez konieczności modyfikacji dawki. Bez modyfikacji dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Nie zalecany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – brak badań. Bez modyfikacji dawki ze względu na czynność nerek. Brak badań przy eGFR poniżej 15 ml/min/1,73 m² u pacjentów dializowanych, wymagających dializy lub wymiany osocza. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u młodzieży (12–17 lat) – brak zaleceń dotyczących dawkowania; brak danych u dzieci poniżej 12. roku życia. Sposób podania: doustnie; kapsułki przyjmowane podczas posiłku, połykane w całości i popijane wodą, bez kruszenia, żucia i otwierania. Należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wątroby z aktywnością AST, ALT, ALP lub stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × GGN Ostrożnie: - ryzyko hepatotoksyczności w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i wzrostu stężenia bilirubiny całkowitej; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano polekowe uszkodzenie wątroby i zespół zanikających przewodów żółciowych (VBDS), w tym przypadki zakończone zgonem - ciężkie zakażenia zgłaszane w trakcie leczenia skojarzonego; konieczna ocena pod kątem wszelkich poważnych zakażeń - gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C albo zakażenie HIV w wywiadzie - ryzyko zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA, u których zaleca się profilaktykę - ryzyko zakażenia Neisseria u pacjentów leczonych z powodu zapalenia naczyń związanego z ANCA, wymagające monitorowania objawów - szczepienia żywymi szczepionkami po leczeniu – bezpieczeństwo niebadane, najlepiej podawać przed rozpoczęciem leczenia lub w utajonej fazie choroby - obrzęk naczynioruchowy, przy którym należy wstrzymać stosowanie - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca); pacjenci wymagający długotrwałego podawania tych produktów nie powinni być leczeni - ryzyko chorób serca (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, zapalenie naczyń krwionośnych serca) u pacjentów z GPA lub MPA, z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi - zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych związane z działaniem immunomodulującym

Substrat CYP3A4; metabolizm zależy od modulatorów tego enzymu. Silne induktory CYP3A4, np. ryfampicyna, drastycznie zmniejszają ekspozycję na awakopan – AUC o ok. 93%, a Cmax o ok. 79%. Z uwagi na ryzyko utraty skuteczności należy unikać łącznego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, m.in. karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfampicyną i zielem dziurawca. Przewidywana długotrwała terapia takimi induktorami wyklucza leczenie awakopanem. Przy nieuniknionym krótkotrwałym skojarzeniu wymagane jest ścisłe monitorowanie pod kątem nawrotu aktywności choroby. Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) wymagają ostrożności i indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Silne inhibitory CYP3A4, np. itrakonazol, zwiększają ekspozycję na awakopan – AUC 2,2-krotnie, Cmax 1,9-krotnie. Silne inhibitory CYP3A4 (m.in. boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) stosować ostrożnie, monitorując możliwe nasilenie działań niepożądanych wskutek większej ekspozycji. Grejpfrut i sok grejpfrutowy mogą podnosić stężenie awakopanu – należy ich unikać. Sam jako inhibitor: awakopan jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 in vivo i może zwiększać ekspozycję osoczową na substraty tego enzymu (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, syrolimus, takrolimus). Może być potrzebne zmniejszenie dawki lub monitorowanie działań niepożądanych. W skojarzeniu z symwastatyną, wrażliwym substratem CYP3A4, ekspozycja na symwastatynę wzrastała 3,5-krotnie (AUC) i 3,2-krotnie (Cmax).

Bardzo często: nudności; ból głowy; spadek liczby krwinek białych; zakażenie górnych dróg oddechowych; biegunka; wymioty; zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Często: zapalenie płuc; zakażenie dróg moczowych; zapalenie zatok przynosowych; zapalenie oskrzeli; zapalenie żołądka i jelit; zapalenie dolnych dróg oddechowych; zapalenie tkanki łącznej; półpasiec; grypa; kandydoza jamy ustnej; opryszczka wargowa; zapalenie ucha środkowego; neutropenia; ból w nadbrzuszu; podwyższone wyniki testów wątrobowych; obrzęk naczynioruchowy; wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Podwyższenie wyników testów wątrobowych obejmuje wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost stężenia bilirubiny całkowitej we krwi, zaburzenia czynności wątroby, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy oraz wzrost aktywności enzymów wątrobowych i aminotransferaz. Po wprowadzeniu do obrotu: polekowe uszkodzenie wątroby oraz zespół zanikających przewodów żółciowych (VBDS). Ciężkie działania niepożądane: zaburzenia czynności wątroby oraz zapalenie płuc. Hepatotoksyczność: w badaniu fazy III podwyższone wyniki testów wątrobowych wystąpiły u 13,3% leczonych awakopanem; obejmowały zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby oraz uszkodzenie komórek wątroby, z bezobjawowym zapaleniem wątroby, cytolizą i cholestazą bez towarzyszącej żółtaczki i bez niewydolności wątrobowokomórkowej. Zdarzenia wątrobowe częstsze przy skojarzeniu z cyklofosfamidem, a następnie z azatiopryną, niż przy skojarzeniu z rytuksymabem. Poważne zdarzenia wątrobowe ustępowały po odstawieniu awakopanu i (lub) innych potencjalnie hepatotoksycznych leków, w tym trimetoprimu i sulfametoksazolu. Neutropenia: odnotowano pojedynczy przypadek agranulocytozy, a u jednego pacjenta centralną neutropenię w biopsji szpiku kostnego, która ustąpiła samoistnie. Nadwrażliwość: obrzęk naczynioruchowy z hospitalizacją w jednym przypadku, ustępujący po wstrzymaniu podawania bez następstw. Zaburzenia żołądka i jelit: częstsze przy skojarzeniu z cyklofosfamidem, a następnie z azatiopryną (74,6%) niż przy skojarzeniu z rytuksymabem (53,3%).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – stężenia w mleku zwierząt nie oznaczano, jednak awakopan wykrywano w osoczu karmionego potomstwa, bez widocznego wpływu na nie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców ani samic.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.