Awalglukozydaza alfa

Enzymy; kod ATC A16AB22. Awalglukozydaza alfa to rekombinowana ludzka kwaśna α-glukozydaza (rhGAA), stanowiąca egzogenne źródło kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA). Jest zmodyfikowaną cząsteczką alglukozydazy alfa, w której ok. 7 cząsteczek heksamannozy – każda z 2 końcowymi resztami mannozo-6-fosforanu (bis-M6P) – sprzężono z utlenionymi resztami kwasu sjalowego alglukozydazy alfa. Charakteryzuje się 15-krotnie większą zawartością reszt mannozo-6-fosforanu (M6P) niż alglukozydaza alfa. GAA wiąże się z receptorami M6P na powierzchni komórek za pośrednictwem swoich grup węglowodanowych, po czym ulega internalizacji i transportowi do lizosomów, gdzie zostaje rozszczepiona proteolitycznie, co zwiększa jej aktywność enzymatyczną w rozkładzie glikogenu.

Choroba Pompego (niedobór kwaśnej α-glukozydazy) – długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza.

Podawana wyłącznie we wlewie dożylnym; fiolki przeznaczone do jednorazowego użycia. Dawka standardowa: 20 mg/kg mc., podawana raz na dwa tygodnie. Postać wczesnodziecięca (IOPD): u pacjentów z IOPD, u których nie występuje poprawa lub odpowiedź w zakresie czynności serca, układu oddechowego i (lub) funkcji motorycznych jest niewystarczająca podczas przyjmowania dawki 20 mg/kg mc., należy rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, o ile nie istnieją zagrożenia bezpieczeństwa (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami). Przy nietolerancji dawki 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami) – zmniejszenie dawki do 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Premedykacja: możliwe zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) kortykosteroidów, aby zapobiec wystąpieniu reakcji alergicznych lub zmniejszyć ich nasilenie. Szybkość wlewu: wlew podawany stopniowo, w zależności od odpowiedzi i samopoczucia pacjenta. Szybkość początkowa 1 mg/kg mc./godz., stopniowo zwiększana co 30 minut, o ile nie wystąpią objawy reakcji związanych z infuzją (IAR). Przed każdym zwiększeniem szybkości – pomiar parametrów życiowych. Przy zalecanej dawce 20 mg/kg mc. i masie ciała 1,25–5 kg dopuszczalna maksymalna szybkość wlewu 4,8 mg/kg mc./godz. U pacjentów z masą ciała 1,25–5 kg dopuszczalna maksymalna szybkość wlewu 9,6 mg/kg mc./godz. Postępowanie przy reakcjach: w razie anafilaksji, ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub ciężkich IAR – natychmiast przerwać podawanie i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przy reakcjach łagodnych lub umiarkowanych – zmniejszenie szybkości wlewu lub tymczasowe przerwanie i (lub) odpowiednie leczenie. Objawy mogą utrzymywać się mimo tymczasowego przerwania wlewu – należy odczekać co najmniej 30 minut, aby sprawdzić, czy ustąpią, przed decyzją o zaprzestaniu wlewu danego dnia. Po ustąpieniu objawów szybkość wznawia się na 30 minut do nie więcej niż połowy szybkości, przy której wystąpiły reakcje, następnie zwiększa o 50% na 15–30 minut; przy braku nawrotu – powrót do szybkości, przy której wystąpiły reakcje, i rozważenie dalszego stopniowego zwiększania aż do maksimum. Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku >65 lat. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności nerek. W umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności – brak zalecanego sposobu dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności – brak zalecanego specjalnego sposobu dawkowania. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku 6 miesięcy i młodszych; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu nadwrażliwość, jeśli ponowna próba podania również zakończyła się niepowodzeniem Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja – zwłaszcza u pacjentów z przerostem mięśnia sercowego i znacznymi zaburzeniami czynności układu oddechowego - reakcje związane z infuzją, częstsze przy większych szybkościach wlewu i u pacjentów z ostrymi chorobami współistniejącymi - zaawansowana choroba Pompego z zaburzeniami czynności serca i układu oddechowego - podatność na przeciążenie płynami lub ostra choroba współistniejąca układu oddechowego bądź zaburzenia czynności serca i (lub) układu oddechowego wymagające ograniczenia podaży płynów, z ryzykiem ciężkiego zaostrzenia w trakcie wlewu - znieczulenie ogólne w celu założenia centralnego dostępu żylnego u pacjentów z IOPD z przerostem mięśnia sercowego, ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca, zatrzymania krążenia i zgonu

Brak badań interakcji. Jako rekombinowane białko ludzkie awalglukozydaza alfa nie ma spodziewanego potencjału do interakcji zależnych od enzymów cytochromu P450.

Do najczęstszych działań niepożądanych (>5%) należą świąd (13,4%), nudności (12%), ból głowy (10,6%), wysypka (10,6%), pokrzywka (8,5%), dreszcze (7,7%), zmęczenie (7,7%) i rumień (5,6%). Reakcje nadwrażliwości: nadwrażliwość zgłoszono u 60,6% pacjentów, anafilaksję u 2,8%, a reakcje związane z infuzją (IAR) u 39,4% pacjentów. Niektóre z reakcji nadwrażliwości były IgE-zależne. Do objawów anafilaksji należały: obrzęk języka, niedociśnienie tętnicze, hipoksja, trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uogólniony obrzęk, uogólnione zaczerwienienie, uczucie gorąca, kaszel, zawroty głowy, dyzartria, ucisk w gardle, dysfagia, nudności, zaczerwienienie dłoni, obrzęk dolnej wargi, osłabienie szmerów oddechowych, zaczerwienienie stóp, swędzenie dłoni i stóp oraz zmniejszenie saturacji. Objawy ciężkich reakcji nadwrażliwości: obrzęk języka, niewydolność oddechowa, trudności w oddychaniu, uogólniony obrzęk, rumień, pokrzywka i wysypka. Reakcje związane z infuzją (IAR): większość IAR miała przebieg łagodny do umiarkowanego. Do objawów ciężkich IAR należały: trudności w oddychaniu, hipoksja, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólniony obrzęk, obrzęk języka, dysfagia, nudności, rumień, pokrzywka oraz podwyższone lub obniżone ciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość (bardzo często); anafilaksja (często). Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy (bardzo często); zawroty głowy, drżenie, senność, uczucie pieczenia (często); parestezje (niezbyt często). Zaburzenia oka: przekrwienie oczu, przekrwienie spojówek, świąd oka, obrzęk powiek (często); zwiększone łzawienie (niezbyt często). Zaburzenia serca: tachykardia (często); dodatkowe skurcze komorowe (niezbyt często). Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze, sinica, uderzenia gorąca, bladość (często). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel, duszność, trudności w oddychaniu, podrażnienie gardła, ból jamy ustnej i gardła (często); przyspieszenie oddechu, obrzęk krtani (niezbyt często). Zaburzenia żołądka i jelit: nudności (bardzo często); biegunka, wymioty, obrzęk wargi, obrzęk języka, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, niestrawność (często); niedoczulica jamy ustnej, parestezje w jamie ustnej, zaburzenia połykania (niezbyt często). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd i wysypka (bardzo często); pokrzywka, rumień, rumień dłoni, nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, wysypka ze świądem, łuszczenie skóry (często); obrzęk naczynioruchowy, przebarwienia skórne (niezbyt często). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni, ból mięśni, ból kończyny, bóle w okolicy lędźwiowej (często). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, dreszcze, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie, obrzęk twarzy, uczucie zimna, uczucie gorąca, ospałość (często); ból twarzy, hipertermia, wynaczynienie w miejscu infuzji, ból stawu w miejscu infuzji, wysypka w miejscu infuzji, reakcja w miejscu infuzji, pokrzywka w miejscu infuzji, miejscowy obrzęk, obrzęk obwodowy (niezbyt często). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie spojówek (niezbyt często). Badania diagnostyczne: podwyższone ciśnienie tętnicze, obniżenie saturacji (często); podwyższenie temperatury ciała, przyspieszenie rytmu serca, nieprawidłowe szmery oddechowe, zwiększenie aktywności dopełniacza, zwiększenie stężenia kompleksów immunologicznych (niezbyt często). Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe (ADA) przeciw awalglukozydazie alfa; mediana czasu do serokonwersji wynosiła 8,3 tygodnia. U pacjentów nieleczonych wcześniej częstość IAR rosła wraz ze wzrostem miana ADA – największą częstość (69,2%) obserwowano przy najwyższych mianach ≥12 800. U części pacjentów opisano wysokie, utrzymujące się miana przeciwciał (HSAT).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego szkodliwego działania na reprodukcję. Pośredni wpływ na płód obserwowany u myszy wiązano z reakcją anafilaktyczną na awalglukozydazę alfa. Potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Dopuszczalne w ciąży jedynie gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko, w tym dla płodu. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, o wpływie na wytwarzanie mleka oraz na niemowlę karmione piersią. Stosowanie w okresie karmienia piersią wyłącznie gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko, w tym dla dziecka karmionego piersią. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie wykazano zaburzenia płodności samców ani samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; związany z reakcjami na infuzję – zawroty głowy, niedociśnienie, senność – możliwe upośledzenie sprawności w dniu infuzji.

Objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym u pacjentów z LOPD, przewidywana na podstawie typowego populacyjnego modelu, wynosi 3,4 l; w populacji IOPD (dawki 20 i 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie) średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 3,5 do 5,4 l. Eliminacja: u pacjentów z LOPD klirens liniowy przewidywany na podstawie typowego populacyjnego modelu wynosił 0,87 l/h. Po dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 1,55 godziny. U pacjentów z IOPD (dawki 20 i 40 mg/kg mc. co dwa tygodnie) średni klirens wynosił od 0,53 do 0,70 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 0,60 do 1,19 godzin. Liniowość: ekspozycja zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 20 mg/kg mc. u pacjentów z LOPD i od 20 do 40 mg/kg mc. u pacjentów z IOPD. Nie obserwowano kumulacji po dawkowaniu raz na dwa tygodnie. Ekspozycja: u pacjentów z LOPD po dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie w 4-godzinnej infuzji dożylnej średnie Cmax wynosiło 273 µg/ml, a AUC2W 1220 µg∙h/ml. W populacji IOPD średnie Cmax wynosiło od 175 do 189 µg/ml przy dawce 20 mg/kg mc. i od 205 do 403 µg/ml przy dawce 40 mg/kg mc.; średnie AUC2W od 805 do 923 μg∙h/ml przy dawce 20 mg/kg mc. i od 1720 do 2630 μg∙h/ml przy dawce 40 mg/kg mc. Czynniki demograficzne: u pacjentów z LOPD masa ciała, wiek i płeć nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę. Immunogenność: u 95,2% (59 z 62) pacjentów w trakcie leczenia pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Wobec zmienności odpowiedzi na ADA nie wykazano wyraźnego trendu maksymalnego miana ADA ani wpływu na farmakokinetykę w 49. tygodniu. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki nie badano. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę. Analiza populacyjna 75 pacjentów z LOPD otrzymujących dawkę 20 mg/kg mc., w tym 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (wyjściowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego od 60 do 89 ml/min), nie wykazała istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję.