Awanafil

Lek urologiczny stosowany w zaburzeniach erekcji (kod ATC G04BE10). Awanafil jest wysoce selektywnym i silnym, odwracalnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) swoistej dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwalniania tlenku azotu, a zahamowanie PDE5 zwiększa stężenie cGMP w ciałach jamistych prącia, co wywołuje rozkurcz mięśni gładkich i napływ krwi do tkanki prącia, prowadząc do erekcji. Bez stymulacji seksualnej awanafil nie działa. Selektywność: w badaniach in vitro awanafil wykazuje wysoką selektywność wobec PDE5, silniejszą niż wobec innych fosfodiesteraz (>100-krotnie wobec PDE6; >1000-krotnie wobec PDE4, PDE8 i PDE10; >5000-krotnie wobec PDE2 i PDE7; >10 000-krotnie wobec PDE1, PDE3, PDE9 i PDE11). Działanie wobec PDE5 jest >100-krotnie silniejsze niż wobec PDE6 obecnej w siatkówce i odpowiadającej za przekazywanie bodźców świetlnych. Selektywność wobec PDE5 jest ok. 20 000-krotnie większa niż wobec PDE3 – enzymu serca i naczyń krwionośnych uczestniczącego w kontroli kurczliwości serca.

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Warunkiem skuteczności jest stymulacja seksualna.

Droga podania: doustna. Dawka typowa 100 mg w razie potrzeby, ok. 15–30 min przed aktywnością seksualną. Zależnie od skuteczności i tolerancji dawkę można zwiększyć do maks. 200 mg lub zmniejszyć do 50 mg; częstość maksymalnie raz na dobę. Warunkiem odpowiedzi na leczenie jest stymulacja seksualna. Podeszły wiek (≥65 lat): bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych do umiarkowanych (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) dostosowanie dawki niekonieczne. Jednoczesne inhibitory CYP3A4: przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 (erytromycyna, amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, werapamil) dawka maks. 100 mg, odstęp między dawkami co najmniej 48 h. Wpływ pokarmu: przyjęcie z posiłkiem może opóźnić początek działania w porównaniu z podaniem na czczo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie organicznych azotanów lub donorów tlenku azotu (np. azotynu amylu) w dowolnej postaci - jednoczesne podawanie ze stymulatorami cyklazy guanylanowej, takimi jak riocyguat - jednoczesne stosowanie silnie działających inhibitorów CYP3A4 (m.in. ketokonazol, rytonawir, atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, sakwinawir, telitromycyna) - przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawał mięśnia sercowego, udar lub zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca - niedociśnienie w spoczynku (90/50 mmHg) lub nadciśnienie tętnicze (>170/100 mmHg) - niestabilna dławica piersiowa, dławica występująca podczas aktywności seksualnej lub zastoinowa niewydolność serca klasy ≥2 wg NYHA - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa i Pugha) - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) - utrata wzroku w jednym oku wskutek niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 - rozpoznane wrodzone choroby zwyrodnieniowe siatkówki Ostrożnie: - zaburzenia drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty, idiopatyczne przerostowe podzastawkowe zwężenie aorty) z uwagi na wrażliwość na leki rozszerzające naczynia - anatomiczne zniekształcenia prącia (zagięcia, zwłóknienie ciał jamistych, choroba Peyroniego) - stany predysponujące do priapizmu (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi, białaczka) - zaburzenia krzepnięcia lub czynna choroba wrzodowa (po ocenie stosunku korzyści do ryzyka) - jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne, z ryzykiem objawowego obniżenia ciśnienia krwi - jednoczesne spożywanie alkoholu, ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego

Azotany i donory NO: awanafil nasila hipotensyjne działanie azotanów w wyniku wspólnego oddziaływania na szlak tlenku azotu/cGMP; jednoczesne stosowanie organicznych azotanów lub donorów tlenku azotu (np. azotynu amylu) jest przeciwwskazane. Gdy w stanie zagrożenia życia podanie azotanu jest konieczne u osoby, która przyjęła awanafil w ciągu ostatnich 12 h, rośnie ryzyko groźnego spadku ciśnienia – azotan podaje się wyłącznie pod ścisłym nadzorem z monitorowaniem hemodynamicznym. Riocyguat: działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5 sumuje się z riocyguatem, który nasila ich efekt obniżający ciśnienie, dlatego skojarzenie riocyguatu z awanafilem jest przeciwwskazane. Leki obniżające ciśnienie tętnicze: jako wazodylatator awanafil może obniżać ciśnienie, a w skojarzeniu z innym lekiem hipotensyjnym działanie addycyjne może dawać objawowe niedociśnienie (zawroty głowy, zamroczenie, omdlenie, stan przedomdleniowy). Leki blokujące receptory α-adrenergiczne: u pacjentów stabilnych na doksazosynie średnie maksymalne spadki skurczowego ciśnienia (po odjęciu placebo) po awanafilu wyniosły 2,5 mmHg stojąc i 6,0 mmHg leżąc, a u 7/24 osób zmiany były potencjalnie istotne klinicznie; u pacjentów stabilnych na tamsulozynie odpowiednie spadki wyniosły 3,6 mmHg i 3,1 mmHg, z potencjalnie istotnymi klinicznie zmianami u 5/24 osób. Inne leki przeciwnadciśnieniowe: przy łącznym podaniu z amlodypiną lub enalaprylem maksymalny spadek ciśnienia w pozycji leżącej wynosił średnio 2/3 mmHg dla enalaprylu i 1/-1 mmHg dla amlodypiny względem placebo, a istotny statystycznie spadek ciśnienia rozkurczowego dotyczył tylko enalaprylu, z powrotem do wartości wyjściowych po 4 h. Inhibitory CYP3A4: awanafil jest substratem CYP3A4 i metabolizowany głównie przez ten cytochrom, a jego inhibitory mogą zwiększać ekspozycję na awanafil. Ketokonazol (silny inhibitor) zwiększał C max i AUC awanafilu odpowiednio 3- i 14-krotnie oraz wydłużał okres półtrwania do ok. 9 h; rytonawir (silny inhibitor, hamujący również CYP2C9) zwiększał C max i AUC odpowiednio 2- i 13-krotnie, z wydłużeniem półtrwania do ok. 9 h. Podobnego działania oczekuje się po innych silnych inhibitorach (itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, sakwinawir, nelfinawir, indinawir, atazanawir, telitromycyna), a ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Erytromycyna (umiarkowany inhibitor) zwiększała C max i AUC odpowiednio 2- i 3-krotnie oraz wydłużała półtrwanie do ok. 8 h; podobnie działają inne umiarkowane inhibitory (amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, werapamil), dlatego maksymalna zalecana dawka przy ich stosowaniu wynosi 100 mg nie częściej niż raz na 48 h. Prawdopodobnie ekspozycję zwiększa też sok grejpfrutowy, którego należy unikać w ciągu 24 h przed przyjęciem awanafilu. Amlodypina: zwiększała C max i AUC awanafilu odpowiednio o 28% i 60%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie, natomiast awanafil nie zmieniał stężenia amlodypiny w osoczu. Substancje indukujące CYP3A4: jednoczesne stosowanie induktorów cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4 (bosentan, karbamazepina, efawirenz, fenobarbital, ryfampicyna), nie jest zalecane z powodu możliwego zmniejszenia skuteczności awanafilu. Rywaroksaban i apiksaban: są substratami CYP3A4, ale nie przewiduje się z nimi istotnych interakcji. Inne inhibitory PDE5 i leki na zaburzenia erekcji: nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności skojarzenia awanafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w zaburzeniach erekcji. Wpływ na inne leki: awanafil i jego metabolity wykazują jedynie minimalne działanie hamujące na liczne izoenzymy CYP, wobec czego nie przewiduje się istotnego wpływu na leki metabolizowane przez te enzymy; in vitro awanafil może być substratem i inhibitorem P-gp wobec digoksyny w stężeniach mniejszych niż wyliczone w jelicie, jednak nie wiadomo, czy zakłóca transport innych leków z udziałem P-gp. W stężeniach istotnych klinicznie awanafil może być inhibitorem BCRP.

Najczęściej: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niedrożność nosa i zatok oraz ból pleców. Często: ból głowy; zaczerwienienie twarzy; niedrożność nosa. Niezbyt często: zawroty głowy, senność, zatokowy ból głowy; niewyraźne widzenie; kołatanie serca; uderzenia gorąca; niedrożność zatok, duszność wysiłkowa; niestrawność, nudności, wymioty, uczucie dyskomfortu dotyczące żołądka; ból pleców, napięcie mięśni; zmęczenie. Ponadto w badaniach diagnostycznych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowy elektrokardiogram, przyspieszenie czynności serca. Rzadko: grypa, zapalenie jamy nosogardzieli; alergia sezonowa; dna moczanowa; bezsenność, przedwczesny wytrysk, niewłaściwy afekt; nadmierna aktywność psychoruchowa; dławica piersiowa, tachykardia; nadciśnienie, niedociśnienie; wodnisty wyciek z nosa, przekrwienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych, krwawienie z nosa; suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból w podbrzuszu, biegunka; wysypka; ból w boku, ból mięśni, skurcze mięśni; częstomocz; zaburzenia prącia, samoistna erekcja, świąd narządów płciowych; osłabienie, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, obrzęki obwodowe. W badaniach diagnostycznych rzadko: podwyższenie ciśnienia krwi, obecność krwi w moczu, szmery w sercu, zwiększenie stężenia swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA), zwiększenie masy ciała, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, wzrost temperatury ciała. Zawroty głowy: w badaniach klinicznych z awanafilem zgłaszano przypadki wystąpienia zawrotów głowy – objawu często spowodowanego obniżeniem ciśnienia krwi. Dla klasy inhibitorów PDE5 (nieobserwowane w badaniach z awanafilem): niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION) oraz nagła utrata słuchu – opisywane w niewielkiej liczbie przypadków przy stosowaniu innych inhibitorów PDE5; żadnego przypadku nie zgłoszono w badaniach z awanafilem. Priapizm – zgłaszany w niewielkiej liczbie przypadków dla innych inhibitorów PDE5; żadnego przypadku nie zgłoszono w badaniach z awanafilem. Krwiomocz, hematospermia i krwawienie z prącia – zgłaszane w niewielkiej liczbie przypadków dla innych inhibitorów PDE5.

Nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet. Brak danych dotyczących stosowania awanafilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród oraz rozwój po urodzeniu. Laktacja: brak danych dotyczących stosowania awanafilu podczas karmienia piersią. Płodność: u zdrowych ochotników po doustnym podaniu pojedynczej dawki 200 mg nie stwierdzono wpływu na ruchliwość ani morfologię plemników. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników oraz dorosłych mężczyzn z łagodnymi zaburzeniami erekcji doustne podawanie dawki 100 mg przez 26 tygodni nie wiązało się z niekorzystnym wpływem na zagęszczenie, liczbę, ruchliwość ani morfologię plemników.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych obserwowano zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia, dlatego przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn należy uwzględnić indywidualną reakcję na substancję.

Wchłanianie szybkie; mediana T max 30–45 minut po podaniu doustnym, a maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 0,5–0,75 godziny po podaniu na czczo. Farmakokinetyka zależna od dawki w zalecanym zakresie dawek. Posiłek wysokotłuszczowy: zmniejsza szybkość wchłaniania, opóźnia T max średnio o 1,25 godziny i zmniejsza C max średnio o 39% (dawka 200 mg); bez wpływu na AUC, a zmiany C max o minimalnej istotności klinicznej. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 99%, niezależne od stężenia substancji, wieku oraz czynności nerek i wątroby. Po podawaniu 200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni brak kumulacji w osoczu. W nasieniu po 45–90 minutach może występować <0,0002% podanej dawki. Metabolizm intensywny, wątrobowy; głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Główne krążące metabolity M4 i M16 stanowią odpowiednio 23% i 29% związku macierzystego. M4 hamuje PDE5 in vitro na poziomie ok. 18% zdolności awanafilu i odpowiada za ok. 4% aktywności farmakologicznej; M16 nie działa na PDE5. Eliminacja: wydalanie w postaci metabolitów, głównie z kałem (ok. 63% dawki doustnej) i w mniejszym stopniu z moczem (ok. 21%). Końcowy okres półtrwania ok. 6–17 godzin. Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir) zwiększa ekspozycję osoczową na awanafil. Podeszły wiek: ekspozycja u pacjentów ≥65 lat porównywalna z obserwowaną u młodszych (18–45 lat); dane dotyczące osób >70 lat ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min) i umiarkowanych (≥30 do <50 ml/min) farmakokinetyka pojedynczej dawki 200 mg niezmieniona; brak danych dla ciężkiej niewydolności nerek oraz schyłkowej choroby nerek z dializą. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) ekspozycja po dawce 200 mg porównywalna z prawidłową czynnością wątroby; w umiarkowanych (klasa B wg Childa-Pugha) ekspozycja po 4 godzinach mniejsza, a wartości maksymalne i ekspozycja zbliżone do skutecznej dawki 100 mg u osób z prawidłową czynnością wątroby.