Awelumab

Ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, inhibitor PD-1/PD-L1; kod ATC L01FF04. Skierowane przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci typu 1 (PD-L1). Wiąże się z PD-L1 i blokuje jego interakcję z receptorem PD-1 oraz receptorami B7.1. Znosi to hamujące działanie PD-L1 na cytotoksyczne limfocyty T CD8+, przywracając przeciwnowotworową odpowiedź limfocytów T; pobudza również lizę pierwotnych komórek guza z udziałem komórek NK w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).

Rak z komórek Merkla (MCC): w monoterapii u dorosłych z przerzutowym rakiem z komórek Merkla. Rak urotelialny (UC): w monoterapii jako leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu u dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, bez progresji po chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Rak nerkowokomórkowy (RCC): w skojarzeniu z aksytynibem jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko ciężkich reakcji związanych z infuzją, m.in. gorączki, dreszczy, uderzeń gorąca, niedociśnienia, duszności, świszczącego oddechu, bólu pleców, bólu brzucha i pokrzywki - ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane o podłożu immunologicznym w jednym lub wielu układach narządów - uprzednio istniejąca choroba autoimmunologiczna z ryzykiem nasilenia działań immunologicznych i zaostrzenia choroby podstawowej - zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, z możliwym przebiegiem zakończonym zgonem - zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, z możliwym przebiegiem zakończonym zgonem - zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym - zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym, z możliwym przebiegiem zakończonym zgonem w skojarzeniu z aksytynibem - zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, z możliwym przebiegiem zakończonym zgonem w skojarzeniu z aksytynibem - zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii, niekiedy zakończony zgonem - endokrynopatie o podłożu immunologicznym: zaburzenia czynności tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, cukrzyca typu 1 - cukrzyca typu 1, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa - zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym - inne działania immunologiczne: zapalenie mięśni, niedoczynność przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, miastenia, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, sarkoidoza, zespół Guillain-Barré, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena, zapalenie błony śluzowej żołądka - hepatotoksyczność ze zwiększoną częstością podwyższenia AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. przy skojarzeniu z aksytynibem - przerzuty do OUN, przeszczep narządu, leczenie immunosupresyjne, zakażenie HIV lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, inne nowotwory złośliwe w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat – po indywidualnej ocenie korzyści do ryzyka - zawartość polisorbatu 20, mogącego wywoływać reakcje alergiczne

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji awelumabu. Podlega głównie katabolizmowi, dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami.

Awelumab wywołuje przede wszystkim działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w większości ustępujące po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia lub przerwaniu podawania. W monoterapii do najczęstszych należą zmęczenie, nudności, biegunka, zaparcia, zmniejszenie apetytu, działania niepożądane związane z infuzją, wymioty i zmniejszenie masy ciała. Najczęstsze zdarzenia stopnia ≥3 to niedokrwistość, nadciśnienie tętnicze, hiponatremia, duszność i ból brzucha. Do ciężkich należą działania niepożądane o podłożu immunologicznym i działania niepożądane związane z infuzją. Monoterapia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często niedokrwistość; często limfopenia i małopłytkowość; niezbyt często eozynofilia; z częstością nieznaną neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo często reakcja związana z infuzją; niezbyt często nadwrażliwość oraz nadwrażliwość na produkt leczniczy; rzadko reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość typu I i sarkoidoza. Zaburzenia endokrynologiczne: często niedoczynność i nadczynność tarczycy; niezbyt często niedoczynność kory nadnerczy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy oraz autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy; rzadko ostra niedoczynność kory nadnerczy i niedoczynność przysadki. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często zmniejszenie apetytu; często hiponatremia; niezbyt często hiperglikemia; rzadko cukrzyca i cukrzyca typu 1. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy, zawroty głowy i neuropatia obwodowa; niezbyt często miastenia i zespół miasteniczny; rzadko zespół Guillaina-Barrégo i zespół Millera-Fishera. Zaburzenia oka: rzadko zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: rzadko zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze; niezbyt często niedociśnienie tętnicze i uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często kaszel i duszność; często zapalenie płuc; rzadko śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, biegunka, zaparcie, wymioty i ból brzucha; często suchość w jamie ustnej; niezbyt często niedrożność jelit i zapalenie jelita grubego; rzadko zapalenie trzustki, autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego oraz zapalenie odbytnicy; z częstością nieznaną zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia wątroby: niezbyt często autoimmunologiczne zapalenie wątroby; rzadko ostra niewydolność wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i hepatotoksyczność; z częstością nieznaną stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry: często świąd, wysypka, suchość skóry i wysypka plamisto-grudkowa; niezbyt często egzema, zapalenie skóry, swędząca wysypka, łuszczyca, rumień oraz różne postacie wysypki; rzadko rumień wielopostaciowy, plamica, bielactwo, uogólniony świąd, złuszczające zapalenie skóry, pemfigoid, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka polekowa i liszaj płaski. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból pleców i ból stawów; często ból mięśni; niezbyt często zapalenie mięśni i reumatoidalne zapalenie stawów; rzadko zapalenie stawów, zapalenie wielostawowe, zapalenie kilku stawów i zespół Sjögrena; z częstością nieznaną polimialgia reumatyczna. Zaburzenia nerek: niezbyt często niewydolność nerek i zapalenie nerek; rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek oraz niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, gorączka i obrzęk obwodowy; często osłabienie, dreszcze i choroba grypopodobna; rzadko zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Badania: bardzo często zmniejszenie masy ciała; często zwiększenie stężenia kreatyniny, aktywności fosfatazy alkalicznej, lipazy, gamma-glutamylotransferazy i amylazy; niezbyt często zwiększenie AlAT, AspAT i kinazy kreatynowej; rzadko zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie wolnej tyroksyny i zwiększenie TSH. Bezpieczeństwo awelumabu w skojarzeniu z aksytynibem oceniano u pacjentów z zaawansowanym RCC, którzy otrzymywali awelumab co 2 tygodnie i aksytynib doustnie dwa razy na dobę. Najczęściej występowały wówczas biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, nudności, chrypka, zmniejszenie apetytu, niedoczynność tarczycy, kaszel, ból głowy, duszność i ból stawów. Skojarzenie z aksytynibem. Zakażenia: niezbyt często wysypka krostkowa. Zaburzenia krwi: często niedokrwistość i małopłytkowość; niezbyt często limfopenia i eozynofilia; z częstością nieznaną neutropenia. Zaburzenia immunologiczne: bardzo często reakcja związana z infuzją; często nadwrażliwość; z częstością nieznaną sarkoidoza. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często niedoczynność tarczycy; często nadczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy i zapalenie tarczycy; niezbyt często autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i zapalenie przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często zmniejszenie apetytu; często hiperglikemia; niezbyt często cukrzyca i cukrzyca typu 1. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból i zawroty głowy; często neuropatia obwodowa; niezbyt często miastenia i zespół miasteniczny. Zaburzenia serca: niezbyt często zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często nadciśnienie tętnicze; często niedociśnienie tętnicze i uderzenia gorąca. Zaburzenia oddechowe: bardzo często chrypka, kaszel i duszność; często zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, nudności, zaparcia, wymioty i ból brzucha; często suchość w jamie ustnej i zapalenie jelita grubego; niezbyt często autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne i martwicze zapalenie trzustki, zapalenie jelit oraz niedrożność jelit; z częstością nieznaną zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia wątroby: często nieprawidłowa czynność wątroby; niezbyt często zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym i zaburzenia czynności wątroby; z częstością nieznaną stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka i świąd; często swędząca wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień, różne postacie wysypki, zapalenie skóry i egzema; niezbyt często wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy i łuszczyca. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból stawów, ból pleców i ból mięśni; niezbyt często zapalenie stawów; z częstością nieznaną polimialgia reumatyczna i zespół Sjögrena. Zaburzenia nerek: często ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, dreszcze, osłabienie i gorączka; często obrzęk obwodowy i schorzenia grypopodobne. Badania: bardzo często zmniejszenie masy ciała oraz zwiększenie AlAT i AspAT; często wzrost stężenia kreatyniny, amylazy, lipazy, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej, kinazy kreatynowej, zmniejszenie TSH i zwiększenie aktywności aminotransferaz; niezbyt często zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym – opis szczegółowy. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,3% pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. W tej grupie u 1 pacjenta zakończyło się zgonem, u 1 miało nasilenie 4. stopnia, a u 6 pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,5 miesiąca, a mediana czasu trwania 8,1 tygodnia. W skojarzeniu z aksytynibem wystąpiło u 0,6% pacjentów, bez przypadków ≥3. stopnia. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym w monoterapii wystąpiło u 1,0% pacjentów. W tej grupie u 2 pacjentów zakończyło się zgonem, a u 16 miało nasilenie 3. stopnia. W skojarzeniu z aksytynibem wystąpiło u 6,3% pacjentów, z nasileniem 3. stopnia u 18 i 4. stopnia u 3 pacjentów. U 4,7% pacjentów przerwano z tego powodu stosowanie awelumabu. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,5% pacjentów w monoterapii, z nasileniem 3. stopnia u 10 pacjentów. W skojarzeniu z aksytynibem wystąpiło u 2,7% pacjentów, z nasileniem 3. stopnia u 9 pacjentów. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii i u 0,6% otrzymujących skojarzenie z aksytynibem, w tym u 2 pacjentów zakończyło się zgonem. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów w monoterapii i u 0,6% w skojarzeniu z aksytynibem, w tym u 2 pacjentów zakończyło się zgonem. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym. Zaburzenia czynności tarczycy wystąpiły u 6,7% pacjentów w monoterapii, najczęściej jako niedoczynność tarczycy, rzadziej nadczynność i zapalenie tarczycy. W skojarzeniu z aksytynibem wystąpiły u 24,7% pacjentów, głównie jako niedoczynność tarczycy. Niedoczynność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 0,5% pacjentów w monoterapii oraz u 1,8% pacjentów w skojarzeniu z aksytynibem. Cukrzyca typu 1 bez alternatywnej etiologii wystąpiła u 0,2% pacjentów w monoterapii, u wszystkich 5 w stopniu 3. W skojarzeniu z aksytynibem cukrzyca typu 1 wystąpiła u 1,0% pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,3% pacjentów w monoterapii, z nasileniem 3. stopnia u 1 pacjenta. W skojarzeniu z aksytynibem wystąpiło u 0,4% pacjentów, z nasileniem 3. stopnia u 2 pacjentów. Hepatotoksyczność w skojarzeniu z aksytynibem: zwiększoną aktywność AlAT i AspAT 3. i 4. stopnia zgłoszono odpowiednio u 9% i 7% pacjentów. W ramach klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych mogą również wystąpić zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki i celiakia.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane o stosowaniu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań reprodukcyjnych na zwierzętach. W mysich modelach ciąży wykazano, że blokada sygnalizacji PD-L1 zaburza tolerancję wobec płodu i zwiększa częstość poronień. Na podstawie mechanizmu działania podanie w ciąży może wywierać szkodliwe działanie na płód, w tym zwiększać częstość poronień lub martwych urodzeń. Jako immunoglobulina klasy IgG1 przenika przez barierę łożyskową, może więc przechodzić od matki do rozwijającego się płodu. Stosowanie w ciąży niezalecane, chyba że wymaga tego stan kliniczny kobiety. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym zalecane zapobieganie ciąży – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt, gdyż przeciwciała mogą przenikać do mleka. Zalecane wstrzymanie karmienia piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka. Płodność: wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet nieznany. Nie prowadzono badań płodności; w 1- i 3-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp nie obserwowano istotnego wpływu na żeńskie narządy rozrodcze.

Nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na możliwe zmęczenie zalecana ostrożność do czasu ustalenia indywidualnej reakcji.

Dystrybucja głównie w krążeniu ogólnoustrojowym, w mniejszym stopniu w przestrzeni pozakomórkowej; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 4,72 l. Jako przeciwciało nie wiąże się swoiście z białkami osocza. Eliminacja: całkowity klirens układowy wynosi 0,59 l/dobę; klirens zmniejsza się z czasem – największe średnie maksymalne zmniejszenie od wartości początkowej dla różnych rodzajów raka wynosiło ok. 32,1%. Okres półtrwania przy zalecanej dawce wynosi 6,1 dnia. Stan stacjonarny osiągany po ok. 4–6 tygodni (2–3 cykle) podawania 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, kumulacja ok. 1,25-krotna. Kinetyka liniowa: ekspozycja wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–20 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Brak istotnych klinicznie różnic w ekspozycji między dawką 800 mg a 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Klirens niezależny od wieku, płci, rasy, statusu PD-L1, wielkości guza, zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Całkowity klirens układowy zwiększa się wraz z masą ciała, przy czym ekspozycja w stanie stacjonarnym była zbliżona w szerokim zakresie mas ciała (30–204 kg) dla dawki znormalizowanej względem masy ciała. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie różnic w klirensie między pacjentami z łagodnymi (GFR 60–89 ml/min) i umiarkowanymi (GFR 30–59 ml/min) zaburzeniami a osobami z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min). Nie badano przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (GFR 15–29 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic w klirensie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina 1–1,5× GGN) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano przy umiarkowanych (bilirubina 1,5–3× GGN) ani ciężkich (bilirubina >3× GGN) zaburzeniach czynności wątroby. Skojarzenie z aksytynibem: przy podawaniu 10 mg/kg mc. z aksytynibem 5 mg ekspozycja na awelumab i aksytynib pozostawała niezmieniona w porównaniu z podaniem osobnym. Dzieci i młodzież: ekspozycja u dzieci i młodzieży otrzymujących 20 mg/kg mc. była podobna lub większa niż u dorosłych otrzymujących 10 mg/kg mc. lub 800 mg; przy dawce 10 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci i młodzieży była mniejsza niż u dorosłych.