Azacytydyna

Analog pirymidyny o działaniu przeciwnowotworowym (antymetabolit); działanie przeciwnowotworowe przypisuje się wielorakim mechanizmom, w tym cytotoksyczności wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych szpiku oraz hipometylacji DNA. Hamuje także syntezę pirymidyn w komórce. Cytotoksyczność może wynikać z zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, wbudowywania się do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące pozostają względnie niewrażliwe. Wbudowanie do DNA prowadzi do dezaktywacji metylotransferaz DNA i w konsekwencji do hipometylacji DNA. Hipometylacja nieprawidłowo metylowanych genów uczestniczących w regulacji cyklu komórkowego, różnicowaniu i szlakach śmierci komórkowej może przywracać ekspresję tych genów oraz zdolność komórek nowotworowych do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla efektów klinicznych – w porównaniu z cytotoksycznością i innymi aktywnościami – nie zostało ustalone.

Leczenie dorosłych niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) z: zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku wg Międzynarodowego Punktowego Systemu Rokowniczego (IPSS); przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) z 10–29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej; ostrą białaczką szpikową (AML) z 20–30% blastów i wieloliniową dysplazją wg klasyfikacji WHO oraz AML z >30% blastów w szpiku wg klasyfikacji WHO.

Podanie podskórne, w ramię, udo lub brzuch, z rotacją miejsc wstrzyknięcia. Przygotowaną zawiesinę wstrzykuje się podskórnie w ramię, udo lub brzuch; miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać, podając kolejne przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego i nigdy nie wstrzykiwać, gdy miejsce jest tkliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Zawiesiny po sporządzeniu nie należy filtrować. Nie stosować zamiennie z azacytydyną doustną. Postać do wstrzykiwań i doustna różnią się ekspozycją, dlatego zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny doustnej różnią się od zaleceń dla azacytydyny we wstrzyknięciu. Przed rozpoczęciem leczenia wskazana premedykacja przeciwwymiotna. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom. Dawka początkowa: w pierwszym cyklu u wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, 75 mg/m² powierzchni ciała, podskórnie, codziennie przez 7 dni, po czym okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie przez co najmniej 6 cykli i kontynuowanie tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby. Monitorowanie: przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem – próby czynnościowe wątroby, stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej – definicje: toksyczność hematologiczna to najniższa wartość (nadir) w danym cyklu, jeśli liczba płytek ≤50,0 x 109/L i (lub) bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤1 x 109/L. Regeneracja oznacza zwiększenie linii komórkowych z toksycznością przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartość nadiru (liczba krwinek ≥ wartość nadiru + 0,5 × [|liczba początkowa − wartość nadiru|]). Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek (WBC ≥ 3,0 x 109/L i ANC ≥ 1,5 x 109/L oraz płytki ≥ 75,0 x 109/L): przy toksyczności hematologicznej opóźnić następny cykl do regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne; jeśli nie – dawkę obniżyć, a czas trwania cyklu ponownie wynosi 28 dni. Redukcja zależnie od nadiru: przy ANC ≤ 1,0 x 109/L lub płytkach ≤ 50,0 x 109/L – 50% dawki, przy ANC > 1,0 i płytkach > 50,0 – 100%. Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek – dawkowanie zależnie od komórkowości szpiku: gdy komórkowość szpiku kostnego > 50%, dawki nie dostosowuje się. Gdy komórkowość szpiku ≤ 50%, leczenie opóźnia się i dawkę obniża: przy komórkowości 15–50% – 100% przy regeneracji ≤ 21 dni, a 50% przy regeneracji > 21 dni. Pacjenci w podeszłym wieku: nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki, jednak z uwagi na częstszą zmniejszoną czynność nerek użyteczne może być jej kontrolowanie. Zaburzenia czynności nerek: azacytydyna może być podawana bez dostosowywania dawki początkowej. Przy niewyjaśnionym zmniejszeniu stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/L – dawkę obniżyć o 50% w następnym cyklu. Przy niewyjaśnionym wzroście stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (BUN) do ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy – opóźnić następny cykl do powrotu wartości do poziomu prawidłowego lub początkowego oraz obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej; późniejsze modyfikacje oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 17 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby - okres karmienia piersią Ostrożnie: - niedokrwistość, neutropenia i trombocytopenia, zwłaszcza w pierwszych 2 cyklach leczenia - zaburzenia czynności wątroby, w tym rozległe obciążenie nowotworem z chorobą przerzutową i małe stężenie albumin (ryzyko postępującej śpiączki wątrobowej i zgonu) - zaburzenia czynności nerek, aż do niewydolności nerek i zgonu, przy podaniu dożylnym w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami - ciężka zastoinowa niewydolność serca, klinicznie niestabilna choroba serca lub choroba płuc w wywiadzie (zwiększona częstość zdarzeń sercowych) - martwicze zapalenie powięzi, w tym przypadki śmiertelne - duży rozmiar guza przed leczeniem (ryzyko zespołu rozpadu guza) - zespół różnicowania (zespół kwasu retinowego), mogący prowadzić do zgonu

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji. Na podstawie danych z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi uznaje się za mało prawdopodobne. Mało prawdopodobne jest również klinicznie istotne działanie hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na myszach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję, a zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyzn należy pouczyć, aby nie spłodzili dziecka podczas leczenia oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwość ciężkich działań niepożądanych u karmionego dziecka karmienie piersią w trakcie leczenia jest przeciwwskazane. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi; u zwierząt udokumentowano niekorzystne działanie na płodność samców. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyznom zaleca się poradę dotyczącą przechowywania nasienia.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na zgłaszane przypadki zmęczenia zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² pc. azacytydyna jest szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu ok. 750 ng/mL po 0,5 h. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu podskórnym względem dożylnego wynosi ok. 89%. AUC i Cmax po podaniu podskórnym są w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek 25–100 mg/m² pc. Dystrybucja: po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji ok. 76 l, klirens układowy ok. 147 l/h. Metabolizm: azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. Wg badań in vitro w metabolizmie nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Tworzenie metabolitów w ludzkich frakcjach wątrobowych S9 było niezależne od NADPH, co potwierdza brak udziału CYP. W stężeniach do ok. 30-krotnie większych niż osiągane klinicznie nie indukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5; w stężeniu do 100 µM nie hamuje CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Indukcja lub hamowanie CYP w stężeniach klinicznie osiągalnych jest mało prawdopodobne. Eliminacja: szybko usuwana z osocza, średni czas półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym ok. 41 min. Średni końcowy okres półtrwania po podaniu podskórnym lub dożylnym wynosi ok. 4 h. Przy podawaniu podskórnym 75 mg/m² raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azacytydyny i(lub) jej metabolitów; po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azacytydyny w moczu wykrywano odpowiednio ok. 85% i 50% podanej radioaktywności. Niewydolność nerek: nie wpływa istotnie na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podskórnej pojedynczej dawce 75 mg/m² pc. średnie wartości AUC i Cmax u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek zwiększały się odpowiednio o 11–21%, 15–27% oraz 41–66% względem prawidłowej czynności nerek, jednak mieściły się w zakresie wartości obserwowanych przy prawidłowej czynności nerek. Może być podawana bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem monitorowania toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Toksyczność nerkowa: obejmuje nieprawidłowości w badaniach czynności nerek, kwasicę cewkową nerkową, niewydolność nerek oraz zgon. Przy spadku stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej 20 mEq/l dawkę w kolejnym cyklu należy zmniejszyć o połowę; przy wzroście stężenia mocznika lub kreatyniny kolejny cykl należy opóźnić do powrotu wartości do normy lub wartości wyjściowej, a dawkę na kolejny cykl zmniejszyć o połowę. Niewydolność wątroby: nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę azacytydyny. Populacje szczególne: nie badano formalnie wpływu płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. Dzieci i młodzież: po podaniu dożylnym 75 mg/m² pc. azacytydyna osiągała Cmax szybko, w ciągu 0,083 h, u pacjentów z MDS i JMML, przy średniej geometrycznej Cmax odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/mL oraz AUC0-∞ 606,9 i 240,2 ng·h/mL. Całkowita ekspozycja była wyższa u pacjentów z MDS, ze zmiennością międzyosobniczą umiarkowaną do wysokiej. Ekspozycja u pacjentów dorosłych i pediatrycznych po podaniu dożylnym była podobna. Ekspozycja u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z danymi zbiorczymi od dzieci z MDS i JMML oraz z ekspozycją u dorosłych z MDS.