Azytromycyna

Antybiotyk makrolidowy; makrolid drugiej generacji z grupy azalidów. Zawiera atom azotu w pierścieniu (azalid), o działaniu i zastosowaniu zbliżonym do erytromycyny. Mechanizm działania: hamowanie syntezy białka bakteryjnego poprzez wiązanie z podjednostką 50S rybosomu i zahamowanie translokacji peptydów. Makrolidy wiążą się odwracalnie z podjednostką 50S rybosomu, blokując reakcje transpeptydacji i translokacji, hamując syntezę białka, a przez to wzrost komórki; działanie jest głównie bakteriostatyczne, natomiast w dużych stężeniach powoli bakteriobójcze wobec wrażliwszych szczepów. Zależność PK/PD: skuteczność zależy głównie od stosunku AUC do MIC drobnoustroju wywołującego zakażenie. Spektrum: mniej aktywna niż erytromycyna wobec paciorkowców i gronkowców, natomiast in vitro silniej działa na niektóre bakterie Gram-ujemne, takie jak Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis, oraz na część Enterobacteriaceae, np. Escherichia coli, Salmonella i Shigella. Wykazuje też większą niż erytromycyna aktywność wobec Chlamydia trachomatis i Ureaplasma urealyticum oraz niektórych oportunistycznych prątków, w tym kompleksu Mycobacterium avium. Działa również na pierwotniaki Toxoplasma gondii i Plasmodium falciparum. Mechanizmy oporności: czynny wypływ związany ze wzrostem liczby pomp efluksowych w błonie cytoplazmatycznej, dotyczący wyłącznie makrolidów 14- i 15-pierścieniowych (fenotyp M); zmiana struktury docelowej z obniżeniem powinowactwa do rybosomalnych miejsc wiązania przez metylację 23S rRNA (metylazy kodowane przez geny erm), warunkująca oporność na makrolidy, linkozamidy i streptograminy grupy B (fenotyp MLSB), a także przez mutacje w 23S rRNA lub w białkach dużej podjednostki rybosomalnej; enzymatyczna inaktywacja makrolidów o niewielkim znaczeniu klinicznym. W fenotypie M całkowita oporność krzyżowa między azytromycyną, klarytromycyną, erytromycyną i roksytromycyną; fenotyp MLSB dodatkowo z klindamycyną i streptograminą B, a wobec 16-pierścieniowej spiramycyny – oporność krzyżowa częściowa. Wskutek małej przepuszczalności błony zewnętrznej większość gatunków Gram-ujemnych jest oporna z natury.

Stosowanie ogólnoustrojowe – dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy i starsze oraz o masie ciała poniżej 45 kg: ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła; ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego; pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP); ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich; rumień wędrujący (wczesna miejscowa borelioza). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 45 kg oraz niezdolni do połykania stałych postaci farmaceutycznych: zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis; dorośli pacjenci z ostrym zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli. Stosowanie miejscowe do oczu – zapalenie spojówek wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę: ropne zapalenie spojówek u dzieci (w wieku od urodzenia do 17 lat) oraz u dorosłych; jaglicze zapalenie spojówek wywołane przez Chlamydia trachomatis u dzieci (w wieku od urodzenia do 17 lat) oraz u dorosłych.

Podanie doustne (proszek do sporządzania zawiesiny): azytromycynę należy podawać jako pojedynczą dawkę dobową u dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych, o masie ciała poniżej 45 kg. Dzieci i młodzież (masa ciała <45 kg): - Ostre bakteryjne zapalenie zatok, pozaszpitalne zapalenie płuc, ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich: 10 mg/kg/dobę przez 3 dni lub 10 mg/kg w dniu 1, następnie 5 mg/kg/dobę w dniach 2-5. - Ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego: dawka pojedyncza 30 mg/kg lub 10 mg/kg/dobę przez 3 dni lub 10 mg/kg w dniu 1, następnie 5 mg/kg/dobę w dniach 2-5. - Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła: 20 mg/kg/dobę przez 3 dni lub 12 mg/kg/dobę przez 5 dni. - Rumień wędrujący (wczesna miejscowa borelioza): 20 mg/kg raz na dobę pierwszego dnia, następnie dawka pojedyncza 10 mg/kg/dobę w dniach 2-10. Ograniczenia dawki u dzieci: dawka dobowa azytromycyny nie powinna przekraczać dawki dobowej dla dorosłych wynoszącej 500 mg, z wyjątkiem 1-dniowego cyklu leczenia (pojedyncza dawka) w ostrym bakteryjnym zapaleniu ucha środkowego, w przypadku którego nie należy przekraczać maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 1500 mg. Maksymalna zalecana dawka całkowita dla każdego leczenia dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 45 kg wynosi 1500 mg, z wyjątkiem schematu 5-dniowego w przypadku ostrego paciorkowcowego zapalenia migdałków i zapalenia gardła oraz w przypadku rumienia wędrującego (wczesna miejscowa borelioza). Dorośli i młodzież (masa ciała ≥45 kg) niezdolni do połykania stałych postaci – azytromycynę należy podawać jako pojedynczą dawkę dobową. - Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła, ostre bakteryjne zapalenie zatok, ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego, ostre zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli (tylko dorośli), pozaszpitalne zapalenie płuc, ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich: 500 mg/dobę przez 3 dni lub 500 mg w dniu 1, następnie 250 mg/dobę w dniach 2-5. - Zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis: 1000 mg jako dawka pojedyncza. - Rumień wędrujący (wczesna miejscowa borelioza): 1000 mg w dniu 1, następnie 500 mg/dobę w dniach 2-10. U dorosłych leczenie doustne może również następować po leczeniu dożylnym, jeśli jest to klinicznie wskazane w celu ukończenia 7- do 10-dniowego całkowitego cyklu leczenia. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z GFR ≥10 mL/min. Dzieci <6 miesięcy: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azytromycyny u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w żadnym ze wskazań. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu ostrych zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli. Pominięta dawka: jeśli od pominiętej dawki minęło 12 godzin lub mniej, należy jak najszybciej przyjąć dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze; jeśli minęło więcej niż 12 godzin od czasu, w którym dawka jest zwykle przyjmowana, należy odczekać do następnej zaplanowanej dawki. Sposób podania doustnego: jako pojedyncza dawka dobowa, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku; podanie bezpośrednio przed posiłkiem może zwiększyć tolerancję żołądkowo-jelitową. Podanie do oka (krople): u dorosłych wkraplać jedną kroplę do worka spojówkowego dwa razy na dobę, rano i po południu, przez trzy dni. Nie ma konieczności stosowania dłużej niż 3 dni; skuteczność leczenia zależy od ścisłego przestrzegania zaleconego dawkowania. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u dzieci i młodzieży zmiana dawkowania nie jest konieczna.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na erytromycynę oraz inne antybiotyki makrolidowe lub ketolidowe - jednoczesne stosowanie z pochodnymi sporyszu, ze względu na teoretyczną możliwość ergotyzmu - podanie postaci ocznej doustnie lub we wstrzyknięciu, w tym około- i dogałkowo - postać oczna niedozwolona w profilaktycznym leczeniu bakteryjnego zapalenia spojówek u noworodków Ostrożnie: - istotna choroba wątroby, z uwagi na główną wątrobową drogę eliminacji - wrodzone lub udokumentowane wydłużenie odstępu QT - równoczesne stosowanie innych substancji wydłużających odstęp QT - zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza hipokaliemia i hipomagnezemia - klinicznie istotna bradykardia, zaburzenia rytmu serca lub ciężka niewydolność serca - podeszły wiek, z uwagi na większą podatność na wpływ na odstęp QT - miastenia, z uwagi na ryzyko zaostrzenia objawów i wystąpienia nowego zespołu miastenicznego - biegunka w trakcie lub po leczeniu, z uwagi na ryzyko zakażenia C. difficile i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego - ciężkie reakcje alergiczne w wywiadzie, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja - ciężkie skórne działania niepożądane w wywiadzie, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, DRESS oraz ostra uogólniona osutka krostkowa - niepowikłana rzeżączka i zapalenie narządów miednicy mniejszej bez potwierdzonej laboratoryjnie wrażliwości Neisseria gonorrhoeae - noworodki i niemowlęta w pierwszych 42 dniach życia, z uwagi na ryzyko przerostowego zwężenia odźwiernika - niejaglicze zapalenie spojówek wywołane przez Chlamydia trachomatis oraz zapalenie spojówek wywołane przez Neisseria gonorrhoeae u noworodków, wymagające leczenia ogólnoustrojowego

Azytromycyna jest słabym inhibitorem CYP450 i nie wchodzi w znaczące interakcje z substratami CYP450, jednak nie można całkowicie wykluczyć hamowania CYP3A4; z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Glikoproteina P: azytromycyna jest inhibitorem transportera glikoproteiny P (P-gp), a jednoczesne podawanie z substratami P-gp, takimi jak digoksyna i kolchicyna, może zwiększać ich ekspozycję. Dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ostrożność oraz monitorowanie kliniczne i (lub) terapeutyczne oraz dostosowanie dawki w razie potrzeby, z uwzględnieniem stosunkowo długiego okresu półtrwania azytromycyny. Wydłużenie odstępu QT: ostrożność wskazana u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna i prokainamid) i III (np. dofetylid, amiodaron i sotalol), leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd), leki przeciwdepresyjne (np. citalopram), fluorochinolony (np. moksyfloksacyna i lewofloksacyna), cyzapryd, chlorochina i hydroksychlorochina. Interakcje szczegółowe: - Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i P-gp) – bez zmian AUC i Cmax, jednak należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę jednocześnie ze statynami. - Cyklosporyna (substrat CYP3A4 i P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym) – współzawodnictwo w wydalaniu z żółcią; obserwowano wzrost Cmax o 24%; podczas leczenia i po jego zakończeniu wskazane odpowiednie monitorowanie kliniczne i terapeutyczne oraz dostosowanie dawki cyklosporyny w razie potrzeby. - Kolchicyna (substrat P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym) – wzrost AUC0-t o 57% i Cmax o 22%; konieczne monitorowanie kliniczne podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu. - Dabigatran (doustny lek przeciwzakrzepowy, substrat P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym) – ostrożność ze względu na dane po wprowadzeniu do obrotu sugerujące zwiększone ryzyko krwotoków u pacjentów otrzymujących azytromycynę jednocześnie z dabigatranem. - Digoksyna (substrat P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym) – konieczne monitorowanie kliniczne i ewentualnie monitorowanie stężenia digoksyny podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu. - Warfaryna (doustny lek przeciwzakrzepowy) – w badaniu klinicznym brak zmian czasu protrombinowego, jednak po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano nasilenie działania przeciwzakrzepowego doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny po jednoczesnym podaniu z azytromycyną; mechanizm nieznany, wskazane częstsze monitorowanie czasu protrombinowego podczas leczenia i po jego zakończeniu. Bez istotnych klinicznie zmian ekspozycji: nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na azytromycynę lub podawane jednocześnie produkty lecznicze w badaniach z doustnymi lekami zobojętniającymi (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu), karbamazepiną, cetyryzyną, cymetydyną, efawirenzem, flukonazolem, metyloprednizolonem, midazolamem, ryfabutyną, sildenafilem, teofiliną, triazolamem, trimetoprymem/sulfametoksazolem i zydowudyną. Badania interakcji: badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Postać do oczu: przy podaniu do oka stężenie azytromycyny w osoczu nie jest oznaczalne, dlatego jakiekolwiek opisywane interakcje azytromycyny podawanej doustnie z innymi produktami leczniczymi nie są spodziewane w przypadku kropli do oczu.

Najczęstszym działaniem niepożądanym są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwykle o łagodnym nasileniu, rzadsze niż w przypadku erytromycyny. Do najczęściej zgłaszanych należą też biegunka, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Ponadto mogą wystąpić bóle głowy, senność i zaburzenia smaku. Bardzo często (≥1/10): biegunka. Przy podaniu do worka spojówkowego bardzo często: dolegliwości dotyczące oczu (swędzenie, pieczenie, kłucie) po zakropleniu. Często: ból głowy; wymioty, ból brzucha, nudności; zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby eozynofilów, bazofilów, monocytów i neutrofili; zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi. Miejscowo w postaci ocznej często: nieostre widzenie, uczucie lepkości powiek, uczucie „ciała obcego" po zakropleniu. Niezbyt często: zakażenie Candida, zapalenie płuc, zakażenia grzybicze i bakteryjne, zakażenie pochwy, zapalenie gardła, żołądka i jelit, błony śluzowej nosa, kandydoza jamy ustnej; leukopenia, neutropenia, eozynofilia, zwiększenie liczby płytek, zmniejszenie hematokrytu; obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość; zmniejszenie apetytu; nerwowość, bezsenność; zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezje, senność; zaburzenia widzenia; zaburzenia ucha i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; kołatanie serca; uderzenia gorąca; duszność, zaburzenia oddechowe, krwawienie z nosa; zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, niestrawność, dysfagia, rozdęcie brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, odbijanie się, wzdęcia; zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny; wysypka, świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, suchość skóry, nadpotliwość; ból mięśni, pleców, szyi; dyzuria, ból nerek, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny; krwawienie międzymiesiączkowe, zaburzenia jąder; obrzęk, astenia, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, obrzęki obwodowe; nieprawidłowe stężenie potasu, sodu, zwiększenie stężenia chlorków, glukozy i wodorowęglanów. Choroba zwyrodnieniowa stawów: niezbyt często. Miejscowo w postaci ocznej niezbyt często: nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy; zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, wyprysk na powiekach, obrzęk powiek, nadwrażliwość oka, przekrwienie spojówek, zwiększone łzawienie, rumień powiek. Rzadko: pobudzenie; nieprawidłowa czynność wątroby, żółtaczka cholestatyczna; ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), reakcja nadwrażliwości na światło. Częstość nieznana: małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna; reakcja anafilaktyczna; lęk, majaczenie, omamy, agresja; miastenia, drgawki, utrata węchu i smaku, niedoczulica, nadmierna aktywność psychoruchowa, omdlenie; głuchota, niedosłuch, szumy uszne; zaburzenia typu torsades de pointes, zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, wydłużenie odstępu QT w EKG; niedociśnienie tętnicze; zapalenie trzustki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, przebarwienia języka; niewydolność wątroby, piorunujące zapalenie wątroby, martwica wątroby; toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy; artralgia; ostre uszkodzenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Ciężkie skórne reakcje polekowe (SCARs) – w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) i ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) – zgłaszano w związku z leczeniem azytromycyną. Ciężkie reakcje nadwrażliwości występują rzadko, lecz mogą mieć przedłużony przebieg. Rzadko u pacjentów otrzymujących azytromycynę opisywano małopłytkowość oraz łagodną, przemijającą neutropenię. Przy podaniu dożylnym, zwłaszcza w dużych stężeniach, mogą wystąpić ból i odczyn zapalny w miejscu wlewu. Nasilenie działań niepożądanych zależy od stężenia leku w surowicy – u pacjentów przyjmujących azytromycynę długotrwale, codziennie, w zakażeniach prątkowych obserwowano zaburzenia żołądkowo-jelitowe (82%), upośledzenie słuchu (26%), szumy uszne (46%) oraz zaburzenia równowagi lub zawroty głowy (28%), przy czym działania niepożądane wiązały się na ogół z wyższymi stężeniami azytromycyny w surowicy. Odnotowano też odwracalny czuciowo-nerwowy ubytek słuchu przy stosowaniu doustnym, a także nieodwracalną utratę słuchu po ekspozycji na małe dawki oraz całkowitą, ustępującą głuchotę po podaniu dożylnym. Sporadycznie opisywano zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego związany z leczeniem azytromycyną. Zgłaszano ponadto ostre śródmiąższowe zapalenie nerek prowadzące do nieodwracalnej niewydolności nerek, a przy ponownej ekspozycji – nawracające zapalenie z utrwalonym uszkodzeniem nerek. Opisano również zespół z eozynofilią, bólami stawów, gorączką i wysypką. W przedawkowaniu odnotowano bradykardię z całkowitym blokiem serca po nieumyślnym podaniu dożylnym około 50 mg/kg u niemowlęcia.

Ciąża: w badaniach nad reprodukcją u zwierząt, prowadzonych w dawkach do umiarkowanie toksycznych dla matki, nie znaleziono dowodów na działanie teratogenne; badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Obszerne dane obserwacyjne – ponad 7000 ciąż z ekspozycją na azytromycynę – w większości nie sugerują zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków dla płodu, takich jak poważne wady wrodzone lub wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego. Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka poronienia po ekspozycji na azytromycynę we wczesnej ciąży nie są jednoznaczne. Przy podaniu układowym stosowanie w czasie ciąży tylko, jeśli wymaga tego stan kliniczny; natomiast przy podaniu miejscowym (do worka spojówkowego) nie należy spodziewać się wpływu na ciążę, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na azytromycynę jest minimalna, a stosowanie w okresie ciąży jest dopuszczone. Laktacja: ograniczone – przy podaniu układowym azytromycyna w znacznym stopniu przenika do mleka ludzkiego. Nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, choć działania takie jak biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych, a także nadwrażliwość mogą wystąpić u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nawet w dawkach subterapeutycznych. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Przy podaniu miejscowym dane dotyczące przenikania do mleka kobiecego są ograniczone, ale biorąc pod uwagę niewielką dawkę oraz małą ogólnoustrojową dostępność, ilość leku przyjęta przez noworodka z mlekiem matki nie jest znacząca, dlatego stosowanie w okresie karmienia piersią jest dopuszczone. Płodność: w badaniach płodności na szczurach notowano zmniejszony wskaźnik ciążowy po podaniu azytromycyny, a znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leczenia azytromycyną na płodność samców i samic.

Postać doustna wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących azytromycynę zgłaszano zawroty głowy, senność i drgawki, a u niektórych pacjentów występowały zaburzenia widzenia i (lub) słuchu. Należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy podaniu do oka po zakropleniu może przez chwilę wystąpić zaburzenie widzenia. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do momentu ustąpienia zaburzeń widzenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko, biodostępność ok. 40%; średnia bezwzględna biodostępność na czczo wynosi ok. 37% dla zawiesiny doustnej i 44% dla proszku do sporządzania zawiesiny w saszetkach. Pokarm zmniejsza wchłanianie z kapsułek, ale nie z tabletek ani zawiesiny; stężenie szczytowe w osoczu występuje po 2–3 h od dawki doustnej i po 1–2 h po podaniu dożylnym. Wpływ pokarmu zależny od postaci: po pojedynczej dawce 500 mg w kapsułkach z posiłkiem wysokotłuszczowym średni Cmax i AUC0-24 były niższe odpowiednio o 52% i 43% w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: rozległa i szybka dystrybucja z osocza do przedziału pozanaczyniowego (migdałki, płuca, tkanki ginekologiczne) oraz wewnątrzkomórkowego, zwłaszcza do leukocytów wielojądrzastych, makrofagów i monocytów; stężenia w niektórych tkankach do 50 razy większe niż maksymalne w osoczu, przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym 23–31 l/kg. Stężenia tkankowe pozostają znacznie wyższe niż we krwi, dlatego – odmiennie niż dla większości antybiotyków – stężenia osoczowe mają małą wartość jako wskaźnik skuteczności. Słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego przy niezmienionych oponach. W badaniach na zwierzętach przenika przez łożysko. Wiązanie z białkami osocza niskie, głównie z alfa1-kwaśną glikoproteiną, i maleje wraz ze wzrostem stężenia antybiotyku: 50%, 23% i 7% odpowiednio przy stężeniach 0,05, 0,1 i 1 mg/l. Metabolizm: w minimalnym stopniu metabolizowana w wątrobie; główna droga to N-demetylacja cukru desozaminy, inne szlaki obejmują O-demetylację, hydrolizę kladynozy oraz hydroksylację cukru desozaminy i pierścienia makrolidowego. Brak dowodów na klinicznie istotną indukcję lub hamowanie CYP3A4 poprzez tworzenie kompleksu cytochrom-metabolit; nie wykryto też autoindukcji metabolizmu tym szlakiem. Powstające metabolity są pozbawione aktywności przeciwbakteryjnej. Eliminacja: głównie przez aktywne wydalanie z żółcią, przeważnie w postaci niezmienionej; wydalanie z moczem stanowi drogę niewielką – mniej niż 6% dawki doustnej. Ponad 50% wydalane z kałem i 12% z moczem w postaci niezmienionej. Po pojedynczej dawce 500 mg klirens osoczowy oszacowano na 630 ml/min, a końcowy okres półtrwania na ok. 68 h. Klirens nerkowy zwykle 100–189 ml/min, znacznie mniejszy niż osoczowy, zgodnie z niewielkim udziałem drogi nerkowej. Faza redystrybucji z przedziału wewnątrzkomórkowego może powodować przedłużone utrzymywanie się niskich stężeń po zakończeniu leczenia. Zaburzenia czynności nerek: średnie Cmax i AUC0-120 zwiększyły się odpowiednio o 61% i 35% u osób z GFR 80 mL/min. Mimo możliwego wzrostu stężeń w osoczu w niewydolności nerek dostosowanie dawki zwykle nie jest wymagane. Brak danych u osób dializowanych, jednak ze względu na mechanizm eliminacji mało prawdopodobne, aby dializa istotnie usuwała substancję czynną. Zaburzenia czynności wątroby: zaleca się ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować u osób z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ bezpieczeństwo nie zostało ustalone. U osób w stopniu A i B klasyfikacji Child-Pugh farmakokinetyka była odpowiednio o 3% i 19% niższa dla AUC0-inf oraz o 34% i 72% wyższa dla Cmax w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Osoby w podeszłym wieku: u ochotników >65 lat w 5. dniu obserwowano o 29% większe AUC0-24, o 8% większe Cmax i o 37,5% większe Tmax niż u młodszych. Liniowość: po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu wykazano proporcjonalność dawki dla AUC0-24 i Cmax w zakresie 250–1000 mg.