Baklofen

Ośrodkowo działający lek zwiotczający mięśnie szkieletowe; analog kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Pochodna p-chlorofenylowa GABA – głównego neuroprzekaźnika hamującego w OUN. Kod ATC: M03BX01. Dokładny mechanizm nie jest w pełni poznany. Pobudza receptory GABA-B zlokalizowane pre- i postsynaptycznie, zwiększając hamowanie presynaptyczne głównie na poziomie rdzenia kręgowego, co osłabia przekaźnictwo bodźców. Hamuje transmisję odruchową monosynaptyczną i polisynaptyczną w rdzeniu kręgowym. Zaburza uwalnianie pobudzających neuroprzekaźników; może też działać na poziomie nadrdzeniowym, wywołując depresję OUN. Efektem jest zmniejszenie spastycznego napięcia mięśni oraz patologicznych odruchów masowych obserwowanych w spastyczności. Nie wpływa na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe; wykazuje działanie antynocyceptywne. Klinicznie: korzystny wpływ na odruchowe skurcze mięśni, wyraźna ulga w bolesnych skurczach, automatyzmie i klonusie; poprawa mobilności i ułatwienie fizjoterapii. U ludzi i zwierząt wywiera ogólne działanie hamujące na OUN – uspokojenie, senność oraz depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Wykazano również zależny od dawki hamujący wpływ na erekcję u mężczyzn, przez pobudzenie receptora GABA-B.

Dorośli: ciężka, przewlekła spastyczność pochodzenia rdzeniowego – w przebiegu urazu, stwardnienia rozsianego lub innych chorób rdzenia kręgowego, u pacjentów nieodpowiadających na doustny baklofen lub inne doustne leki przeciwspastyczne i (lub) z niemożliwymi do zaakceptowania działaniami niepożądanymi po skutecznych dawkach doustnych. Skuteczny również w ciężkiej przewlekłej spastyczności pochodzenia mózgowego, m.in. w wyniku porażenia mózgowego, urazu mózgu lub incydentu naczyniowo-mózgowego. Dzieci i młodzież (od 4 do <18 lat): ciężka przewlekła spastyczność pochodzenia rdzeniowego lub mózgowego (związana z urazem, w przebiegu stwardnienia rozsianego lub innymi chorobami rdzenia kręgowego), u pacjentów nieodpowiadających na doustne leki przeciwspastyczne (w tym doustny baklofen) i (lub) z niemożliwymi do zaakceptowania działaniami niepożądanymi po skutecznych dawkach doustnych. Zastosowanie dotyczy podania dokanałowego, gdy leczenie standardowe jest nieskuteczne.

Droga podania: wyłącznie do przestrzeni podpajęczynówkowej (dooponowo); nie wolno podawać dożylnie, domięśniowo, podskórnie ani zewnątrzoponowo. Roztwór 50 mikrogramów/1 mL służy do pojedynczych dawek testowych w bolusie (przez cewnik dooponowy lub nakłucie lędźwiowe), a w długotrwałej terapii podaje się w ciągłym wlewie stężenia 0,5 mg/mL lub 2 mg/mL za pomocą wszczepianej pompy. Ustalenie optymalnego schematu wymaga wstępnej fazy przesiewowej z bolusem dooponowym, a następnie bardzo ostrożnego, zindywidualizowanego dostosowania dawki przed leczeniem podtrzymującym. Warunki: etapy dawki próbnej, wszczepienia pompy i ustalania dawki przeprowadza się w warunkach szpitalnych, w ośrodkach o szczególnym doświadczeniu, pod ścisłym nadzorem medycznym. Faza przesiewowa (dorośli): przed wszczepieniem pompy i rozpoczęciem wlewu pacjent musi wykazać pozytywną reakcję na dawkę testową dooponową; zwykle podaje się ją w bolusie przez nakłucie lędźwiowe lub cewnik dooponowy. Fazę początkową prowadzi się wyłącznie roztworem o niskim stężeniu 50 mikrogramów/1 mL. Początkowa dawka testowa u dorosłych wynosi zwykle 25 lub 50 mikrogramów. Podaje się ją powoli, dooponowo, przez co najmniej jedną minutę, techniką barbotażu. Za pozytywną reakcję uznaje się znaczne zmniejszenie napięcia mięśniowego i (lub) zmniejszenie częstości i (lub) nasilenia skurczów. Przy odpowiedzi mniejszej niż pożądana dawkę można zwiększać o 25 mikrogramów w odstępach co najmniej 24-godzinnych, do maksymalnej dawki testowej 100 mikrogramów. Po każdym bolusie pacjent pozostaje pod kontrolą przez 4 do 8 godzin. Jeśli dawka próbna 100 mikrogramów jest niewystarczająca, nie wolno dalej zwiększać dawki ani przechodzić do fazy ciągłego wlewu. Faza zwiększania dawki (po implantacji): jeśli czas działania dawki testowej przekracza 12 godzin, przyjmuje się ją jako początkową dawkę dobową; jeśli jest krótszy niż 12 godzin, początkowa dawka dobowa stanowi dwukrotność dawki testowej. Dawki nie wolno zwiększać w ciągu pierwszych 24 godzin; po tym czasie dostosowuje się ją codziennie powoli, aż do uzyskania pożądanego efektu. Po pierwszych 24 godzinach, przy spastyczności pochodzenia rdzeniowego dawkę dobową zwiększa się powoli o 10% do 30%, tylko raz na 24 godziny; przy spastyczności pochodzenia mózgowego dawkę dobową zwiększa się powoli o 5% do 15%, tylko raz na 24 godziny. Przy pompie programowanej zaleca się zmianę dawkowania tylko raz na 24 godziny; przy pompach nieprogramowanych z cewnikiem uwalniającym 1 mL na dobę – odstępy 48-godzinne dla oceny reakcji. Leczenie podtrzymujące (dorośli): stosuje się najniższą dawkę wywołującą odpowiednią reakcję; pożądane jest utrzymanie pewnej spastyczności, aby uniknąć uczucia „paraliżu”. Przy spastyczności pochodzenia rdzeniowego dawka podtrzymująca wynosi zwykle od 300 do 800 mikrogramów na dobę. Skrajne odnotowane dawki dobowe wynosiły 12 mikrogramów i 2003 mikrogramy; doświadczenia z dawkami powyżej 1000 mikrogramów na dobę są ograniczone. Przy spastyczności pochodzenia mózgowego dawki podtrzymujące wahają się od 22 do 1400 mikrogramów na dobę, przy średnich dawkach dobowych 276 mikrogramów po 1 roku i 307 mikrogramów po 2 latach. Podtrzymanie – dostosowanie długoterminowe: większość pacjentów wymaga stopniowego zwiększania dawki dla utrzymania optymalnej odpowiedzi w leczeniu przewlekłym, ze względu na zmniejszoną odpowiedź. Przy spastyczności rdzeniowej dawkę dobową można zwiększać o 10–30%; przy spastyczności mózgowej zwiększenie ogranicza się do 20% (zakres 5–20%). W obu przypadkach dawkę dobową można zmniejszyć o 10–20% w razie wystąpienia działań niepożądanych. Możliwe też dostosowanie do rytmu dobowego: gdy pozwala na to pompa, po ustaleniu dawki dobowej można dostosować podawanie do dobowego rytmu spastyczności – np. przy skurczach nasilających się w nocy zwiększyć prędkość infuzji o 20% na godzinę. Zmiany prędkości przepływu programuje się tak, aby rozpoczynały się dwie godziny przed spodziewanym objawem klinicznym. Tolerancja: u około 5% pacjentów w leczeniu długotrwałym rozwija się oporność na zwiększanie dawki. Rozwojowi tolerancji zapobiega 10–14-dniowa przerwa w podawaniu baklofenu, podczas której podaje się siarczan morfiny bez środków konserwujących; po tym okresie pacjent może znów reagować na leczenie. Leczenie wznawia się od dawki początkowej we wlewie ciągłym, a następnie stopniowo ją zwiększa, aby uniknąć przedawkowania; procedurę tę przeprowadza się w warunkach szpitalnych. Zachować ostrożność przy zamianie leczenia z baklofenu na morfinę i odwrotnie. Początek i czas działania: bolus dooponowy – początek działania po ½ do 1 godziny, maksymalne działanie spazmolityczne zwykle po 4 godzinach, utrzymuje się przez około 4 do 8 godzin. Wlew ciągły – działanie przeciwspastyczne rozpoczyna się po 6 do 8 godzinach i osiąga maksimum w ciągu 24 do 48 godzin. Dzieci i młodzież: dzieci w wieku poniżej 12 lat zwykle wymagają mniejszych dawek (zakres 24 do 1199 mikrogramów na dobę, średnio 274 mikrogramów na dobę). Baklofen podaje się najczęściej w postaci wlewu ciągłego bezpośrednio po wszczepieniu pompy. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w leczeniu ciężkiej spastyczności pochodzenia mózgowego lub rdzeniowego u dzieci w wieku poniżej 4 lat; do wszczepienia pompy wymagana jest określona masa ciała. Zaburzenia czynności nerek: może być konieczne zmniejszenie dawki w zależności od stanu klinicznego i stopnia upośledzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się modyfikacji dawkowania, ponieważ wątroba nie odgrywa istotnej roli w metabolizmie baklofenu po podaniu dooponowym. Osoby w podeszłym wieku: należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Przerwanie leczenia: z wyjątkiem nagłych przypadków związanych z przedawkowaniem leczenie odstawia się zawsze poprzez stopniowe zmniejszanie dawki; nie wolno nagle przerywać podawania baklofenu. Rozcieńczanie: stężenie potrzebne podczas napełniania pompy zależy od całkowitej dawki dobowej i szybkości podawania; jeśli wymagane jest stężenie inne niż 50 mikrogramów/mL, 0,5 mg/mL lub 2 mg/mL, roztwór można rozcieńczyć do niższego stężenia w warunkach aseptycznych sterylnym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań bez środków konserwujących.

Bezwzględne przeciwwskazania: - padaczka oporna na leczenie - podanie inną drogą niż dooponowa (dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub nadtwardówkowo) Ostrożnie: - zaburzenia krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego spowodowane utrudnieniami przepływu - padaczka lub inne choroby mózgu przebiegające z napadami drgawkowymi - porażenie opuszkowe lub częściowe porażenie mięśni oddechowych - ostre lub przewlekłe stany splątania - stany psychotyczne, schizofrenia lub choroba Parkinsona - zaburzenia odruchów autonomicznych w wywiadzie - niewydolność krążenia mózgowego lub układu oddechowego - wzmożone napięcie zwieracza pęcherza - zaburzenia czynności nerek (ryzyko poważnych objawów neurologicznych) - wrzody trawienne - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka samobójstwa (konieczny ścisły nadzór pod kątem myśli i zachowań samobójczych) - dzieci w wieku poniżej czterech lat (bardzo ograniczone dane o bezpieczeństwie i skuteczności) - osoby w podeszłym wieku powyżej 65 lat (większa podatność na działania niepożądane w fazie zwiększania dawki) - stany wymagające utrzymania spastyczności dla postawy i równowagi (ryzyko nadmiernego osłabienia i upadków) - skolioza (ryzyko wystąpienia lub nasilenia istniejącej) - czynne zakażenie przed wszczepieniem pompy (zwiększone ryzyko powikłań chirurgicznych i utrudnione dostosowanie dawki)

Alkohol i inne leki hamujące OUN: jednoczesne podawanie z lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy – przeciwbólowymi, neuroleptykami, barbituranami, benzodiazepinami, lekami przeciwlękowymi – nasila działanie baklofenu; jednoczesnego spożywania alkoholu należy szczególnie unikać ze względu na nieprzewidywalny charakter interakcji. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: skojarzenie z baklofenem w postaci doustnej może nasilać jego działanie i prowadzić do znacznego zwiotczenia mięśni. Leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesne stosowanie z doustnym baklofenem może obniżać ciśnienie tętnicze, co wymaga monitorowania ciśnienia i ewentualnego zmniejszenia dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko dotyczy również innych leków obniżających ciśnienie. Lewodopa/inhibitor dekarboksylazy dopa: skojarzenie z doustnym baklofenem zwiększa ryzyko działań niepożądanych – omamów wzrokowych, splątania, bólu głowy i nudności – a także zaostrzenia objawów parkinsonizmu. Morfina i inne opioidy: jednoczesne stosowanie morfiny z baklofenem podawanym dooponowo było przyczyną niedociśnienia u jednego pacjenta; nie można wykluczyć również zaburzeń oddychania lub zaburzeń OUN, także przy równoczesnym stosowaniu opiatów lub benzodiazepin. Środki do znieczulenia ogólnego: skojarzenie baklofenu podawanego dooponowo ze środkami znieczulenia ogólnego (np. fentanylem, propofolem) może zwiększać ryzyko zaburzeń pracy serca i drgawek. baklofen może zaburzać autonomiczną kontrolę krążenia w trakcie znieczulenia ogólnego i zabiegu – po podaniu doustnym opisywano bradykardię i niedociśnienie w czasie operacji. Lit: możliwe jest ciężkie nasilenie objawów hiperkinetycznych u pacjentów przyjmujących lit. NLPZ i inne leki upośledzające czynność nerek: leki wywołujące niewydolność nerek mogą zmniejszać wydalanie baklofenu i prowadzić do jego toksyczności. opisano toksyczność baklofenu u pacjenta w podeszłym wieku po dołączeniu ibuprofenu – ostra niewydolność nerek wywołana ibuprofenem upośledziła wydalanie baklofenu.

Działania niepożądane baklofenu są często przemijające i zależne od dawki; można je złagodzić przez stopniowe zwiększanie dawki lub kontrolować przez zmniejszenie dawki. Do najczęstszych należą senność, nudności, zawroty głowy, znużenie, uczucie pustki w głowie, splątanie, zmęczenie, bóle i osłabienie mięśni oraz hipotonia. Zaburzenia psychiczne: często depresja, stan splątania, dezorientacja, pobudzenie, lęk; niezbyt często myśli samobójcze, próby samobójcze, omamy, paranoja, dysforia oraz nastrój euforyczny. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często senność; często drgawki, letarg, dyzartria, ból głowy, parestezje, sedacja, zawroty głowy; niezbyt często ataksja, hipotermia, upośledzenie pamięci, oczopląs. Drgawki i bóle głowy występują częściej u pacjentów ze spastycznością pochodzenia mózgowego. Zaburzenia oka: często zaburzenia akomodacji z niewyraźnym lub podwójnym widzeniem. Zaburzenia serca i naczyniowe: niezbyt często bradykardia; często hipotonia ortostatyczna; niezbyt często zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, zaczerwienienie skóry, bladość. Zaburzenia układu oddechowego: często zahamowanie czynności oddechowej, aspiracyjne zapalenie płuc, duszność, spowolnienie oddechu. Zaburzenia żołądka i jelit: często wymioty, zaparcie, biegunka, nudności, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone wydzielanie śliny; niezbyt często niedrożność jelita, zmniejszone poczucie smaku, dysfagia. Nudności i wymioty występują częściej u pacjentów ze spastycznością pochodzenia mózgowego. Zaburzenia metabolizmu: często zmniejszony apetyt; z częstością nieznaną odwodnienie. Zaburzenia skóry: często pokrzywka, świąd; niezbyt często łysienie, nadmierne pocenie się. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często obniżone napięcie mięśni; często wzmożone napięcie mięśni; często astenia; z częstością nieznaną skolioza. Może wystąpić paradoksalne nasilenie spastyczności. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu; zatrzymanie moczu występuje częściej u pacjentów ze spastycznością pochodzenia mózgowego. Zaburzenia układu rozrodczego: często zaburzenia czynności seksualnych; z częstością nieznaną zaburzenia erekcji. Zaburzenia erekcji i ejakulacji opisywano przy podaniu dooponowym; zwykle ustępują one po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia ogólne: często obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, ból, gorączka, dreszcze; rzadko zagrażające życiu objawy odstawienia produktu spowodowane problemami z podaniem produktu. U kobiet: u około 5% pacjentek ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano doustny baklofen przez okres do 1 roku, w badaniu palpacyjnym stwierdzono torbiele jajnika; w większości przypadków zanikały one samoistnie mimo kontynuowania leczenia, a torbiele jajnika występują samoistnie także u części zdrowej populacji kobiet. Inne opisywane działania: euforia, tinnitus, drżenia, zaburzenia widzenia, zaburzenia oddawania moczu, depresja oddechowa lub sercowo-naczyniowa, zmiany stężenia cukru we krwi oraz zmiany parametrów czynności wątroby. Nagłe odstawienie baklofenu może wywołać zespół odstawienny. Przy podaniu dooponowym pojawiają się również zdarzenia związane z systemem infuzyjnym; obejmują one naciek zapalny na końcówce cewnika, przemieszczenie, zagięcie lub pęknięcie cewnika z możliwymi komplikacjami, zakażenie w miejscu wszczepienia pompy, zapalenie opon mózgowych, posocznicę, nagromadzenie płynu surowiczego lub krwi w miejscu wszczepienia pompy z ryzykiem stanu zapalnego, niedziałającą pompę i wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, a także przerwanie ciągłości skóry po dłuższym okresie od implantacji, jak również przedawkowanie lub podanie zbyt małej dawki z powodu nieprawidłowego posługiwania się urządzeniem. Zgłaszano wadliwe działanie urządzenia skutkujące niewłaściwym dostarczaniem leku prowadzącym do objawów odstawienia, które mogą powodować zgon.

Dane dotyczące podania dooponowego u kobiet w ciąży są ograniczone; po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej w osoczu matki wykrywa się niewielkie ilości baklofenu. Przenika przez łożysko i w badaniach wykazuje toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie stwierdzono działania teratogennego u myszy, szczurów i królików. Nie stosować w ciąży, o ile spodziewane korzyści dla matki nie przewyższają potencjalnego ryzyka dla dziecka. Laktacja: to zależy – baklofen przenika do mleka matki, jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych stężeń ze względu na niskie stężenie w osoczu matek leczonych baklofenem dooponowym; dopuszczalny w okresie karmienia piersią. Wg innej charakterystyki stężenia w mleku nie można dotychczas określić z powodu niewystarczających danych, dlatego dooponowo nie należy stosować w okresie laktacji, chyba że przewidywane korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka. Płodność: badania na zwierzętach wykazały, że jest mało prawdopodobne, by baklofen podawany dooponowo miał niekorzystny wpływ na płodność w warunkach istotnych dla zastosowania klinicznego. Brak danych do wydania specjalnych zaleceń dotyczących kobiet w wieku rozrodczym.

Podawany dooponowo może znacznie upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; spożywanie alkoholu jeszcze bardziej pogłębia to upośledzenie. Wynika to z działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), takiego jak senność i uspokojenie polekowe, a także ataksji, omamów, podwójnego widzenia i objawów odstawienia. Przy wystąpieniu tych działań niepożądanych należy odradzić prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn; zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych powinna być okresowo oceniana przez lekarza.

Po podaniu doustnym baklofen wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego; stężenia maksymalne w osoczu występują po około 0,5 do 3 godzin, przy czym szybkość i stopień wchłaniania są zmienne osobniczo i mogą zmieniać się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Obecność pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość ani stopień wchłaniania. Przenikanie do OUN: po podaniu doustnym część baklofenu przenika przez barierę krew–mózg, a stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią około 12% stężeń osoczowych. Z białkami osocza wiąże się około 30% baklofenu. Przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm i eliminacja: około 70–80% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci niezmienionej, a około 15% metabolizowane w wątrobie. W wyniku dezaminacji oksydacyjnej w wątrobie powstają niewielkie ilości nieaktywnego metabolitu (kwasu beta-(p-chlorofenylo)-gamma-hydroksymasłowego). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3 do 4 godzin, a z płynu mózgowo-rdzeniowego około 1 do 5 godzin. Podanie dooponowe: bezpośrednie wprowadzenie do przestrzeni mózgowo-rdzeniowej umożliwia skuteczne leczenie spastyczności dawkami co najmniej 100-krotnie mniejszymi niż w terapii doustnej. Objętość dystrybucji obliczona ze stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mieści się w zakresie od 22 do 157 ml, a średnia 75 ml odpowiada w przybliżeniu objętości płynu mózgowo-rdzeniowego, wskazując, że to w nim rozprowadzany jest baklofen. Przy ciągłej infuzji dooponowej dawek dobowych 50–1200 mikrogramów stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym okolicy lędźwiowej w stanie stacjonarnym wynosi 130–1240 nanogramów/ml i jest osiągane w ciągu 1 do 2 dni. Powstaje gradient stężenia od poziomu lędźwiowego do zbiorników mózgowych o średniej wartości 4:1 (zakres 8,7:1–1,8:1). Po podaniu dooponowym stężenia w osoczu są mniejsze niż 5 nanogramów/ml (≤10 nanogramów/ml u dzieci), poniżej granicy oznaczalności. Okres półtrwania eliminacji z płynu mózgowo-rdzeniowego po pojedynczej dawce 50–135 mikrogramów wynosi od 1 do 5 godzin, a średni klirens z płynu mózgowo-rdzeniowego wynosi około 30 ml/h (odpowiada fizjologicznemu obrotowi płynu), tak że ilość podana w ciągu 24 godzin jest w tym samym czasie niemal całkowicie wydalana wraz z płynem. Baklofen nie jest metabolizowany w płynie mózgowo-rdzeniowym. Pacjenci w podeszłym wieku: po podaniu pojedynczej dawki doustnej wydalanie jest wolniejsze, jednak AUC jest podobne do wartości u młodych dorosłych, a ekstrapolacja na leczenie wielodawkowe sugeruje brak istotnych różnic farmakokinetycznych. Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ wątroba nie odgrywa istotnej roli w usuwaniu baklofenu, jest mało prawdopodobne, by u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka uległa zmianom istotnym klinicznie. Zaleca się jednak monitorowanie czynności wątroby u chorych z chorobą wątroby. Zaburzenia czynności nerek: ponieważ baklofen jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, nie można wykluczyć kumulacji leku niezmienionego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają zmniejszenia dawki. Dawki należy zmniejszyć w niewydolności nerek lub u chorych poddawanych przewlekłej hemodializie; proponowano 5 mg na dobę doustnie. Opisano objawy toksyczne u chorych z ciężką niewydolnością nerek, przy czym większość otrzymywała 15 mg lub więcej na dobę, choć jeden pacjent rozwinął objawy toksyczne już po 4 dniach przyjmowania 5 mg na dobę. W ciężkich przypadkach przedawkowania należy rozważyć hemodializę.