Barycytynib

Lek immunosupresyjny; inhibitor kinazy janusowej (JAK), kod ATC L04AF02; barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem JAK1 i JAK2. Wartości IC50 dla hamowania wyizolowanych enzymów JAK1, JAK2, kinazy tyrozynowej 2 oraz JAK3 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i >400 nM. Kinazy janusowe przekazują sygnały wewnątrzkomórkowe z receptorów błonowych dla licznych cytokin i czynników wzrostu uczestniczących w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału oraz aktywatory transkrypcji (białka STAT), które pobudzają ekspresję genów w komórce. Barycytynib moduluje te szlaki poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, zmniejszając fosforylację i aktywację białek STAT. Efekty farmakodynamiczne: hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 zależne od dawki, z maksymalnym efektem po 2 godzinach i powrotem do stanu zbliżonego do wyjściowego po 24 godzinach. W modelu skóry ludzkiej in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję pSTAT3 w keratynocytach naskórka i wzmagał ekspresję filagryny – białka istotnego dla czynności bariery skórnej i patogenezy atopowego zapalenia skóry.

Reumatoidalne zapalenie stawów: aktywne reumatoidalne zapalenie stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, u których odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia; w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Atopowe zapalenie skóry: o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate: ciężka postać u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów: postać aktywna u pacjentów w wieku 2 lat i starszych z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej jeden syntetyczny lub biologiczny konwencjonalny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARDs) lub brakiem tolerancji takiego leku – w postaci wielostawowej (z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF−] czynnikiem reumatoidalnym, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu), w zapaleniu stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych oraz w młodzieńczym łuszczycowym zapaleniu stawów; w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - czynna gruźlica Ostrożnie: - wiek 65 lat i starszy, z uwagi na zwiększone ryzyko ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny – stosowanie tylko przy braku odpowiednich alternatyw - miażdżyca układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowego, w tym palenie tytoniu obecne lub długotrwałe w przeszłości – stosowanie tylko przy braku alternatyw - czynniki ryzyka chorób nowotworowych, w tym nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie – stosowanie tylko przy braku alternatyw - czynne, przewlekłe lub nawracające zakażenia – wymagają rozważenia ryzyka i korzyści - uprzednio nieleczone, utajone zakażenie prątkami gruźlicy – rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed leczeniem - podeszły wiek oraz cukrzyca, z uwagi na większą częstość zakażeń - czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C - obecność DNA HBV – wymaga konsultacji hepatologicznej co do przerwania terapii - zmniejszenie liczby neutrofilów, limfocytów lub stężenia hemoglobiny - zwiększenie aktywności aminotransferaz i podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby – przerwać leczenie do czasu wykluczenia diagnozy - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, złożona hormonalna antykoncepcja lub hormonalna terapia zastępcza oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi - choroba uchyłkowa, zwłaszcza przy jednoczesnym długotrwałym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych, kortykosteroidów i opioidów - cukrzyca leczona lekami przeciwcukrzycowymi – ryzyko hipoglikemii wymagającej zmiany dawki - żywe, atenuowane szczepionki w trakcie terapii lub tuż przed jej rozpoczęciem - skojarzenie z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami JAK - skojarzenie z silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi innymi niż metotreksat, np. azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną - ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne – wymagają natychmiastowego przerwania leczenia

Leki immunosupresyjne: nie oceniano skojarzenia z biologicznymi DMARD, biologicznymi lekami modyfikującymi odpowiedź immunologiczną ani innymi inhibitorami JAK. W reumatoidalnym i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów jednoczesne stosowanie z silnymi lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, takrolimus, cyklosporyna) było ograniczone, więc nie można wykluczyć sumowania działania immunosupresyjnego. W atopowym zapaleniu skóry i łysieniu plackowatym skojarzenia z cyklosporyną i innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi nie badano i nie zaleca się. Wpływ innych leków na barycytynib: substrat transporterów OAT3, glikoproteiny P (Pgp), BCRP i MATE2-K. Probenecyd (silny inhibitor OAT3) zwiększał AUC barycytynibu ok. dwukrotnie, bez zmiany t max i C max, dlatego przy stosowaniu silnych inhibitorów OAT3 zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę. Teriflunomid, powstający z proleku leflunomidu, jest słabym inhibitorem OAT3 i może zwiększać ekspozycję na barycytynib; podczas kojarzenia leflunomidu lub teriflunomidu z barycytynibem zaleca się ostrożność, gdyż nie prowadzono badań interakcji. Ibuprofen i diklofenak (inhibitory OAT3) mogą zwiększać ekspozycję na barycytynib, jednak ze względu na słabszy niż probenecyd potencjał hamujący nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji. Cyklosporyna (inhibitor Pgp/BCRP) oraz metotreksat nie wpływały w sposób klinicznie istotny na stężenie barycytynibu. Układ CYP: substrat CYP3A4, choć oksydacji poddawane jest mniej niż 10% dawki. Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A) nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę barycytynibu. Flukonazol (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ani ryfampicyna (silny induktor CYP3A) nie zmieniały istotnie stężenia barycytynibu. Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol również pozostawało bez istotnego klinicznie wpływu. Wpływ barycytynibu na inne leki: w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ani MATE2-K. Może być klinicznie istotnym inhibitorem OCT1, brak jednak znanych selektywnych substratów OCT1 pozwalających przewidzieć takie interakcje. Nie stwierdzono istotnego wpływu na ekspozycję digoksyny (substrat Pgp) ani metotreksatu. Nie wykazano też istotnego wpływu na farmakokinetykę substratów CYP3A: symwastatyny, etynyloestradiolu i lewonorgestrelu.

Bardzo często: zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%); zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%); hipercholesterolemia. Często: ból głowy (5,2%); zakażenia wirusem opryszczki (3,2%); zakażenia dróg moczowych (2,9%); zapalenie płuc; półpasiec; zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit; opryszczka; zapalenie mieszków włosowych; nudności; ból brzucha; wysypka; hipertriglicerydemia; trombocytoza >600 x 10⁹ komórek/l; zwiększona aktywność AlAT ≥3 x górna granica normy; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej >5 x górna granica normy. Niezbyt często: ciężkie zapalenie płuc (0,2%) i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (0,2%) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów; neutropenia; obrzęk twarzy; pokrzywka; zakrzepica żył głębokich; zatorowość płucna; zapalenie uchyłków; zwiększona aktywność AspAT ≥3 x górna granica normy; trądzik; przyrost masy ciała. Zmienność częstości zależnie od wskazania: w reumatoidalnym zapaleniu stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. W atopowym zapaleniu skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W łysieniu plackowatym ból brzucha występował niezbyt często; w atopowym zapaleniu skóry i łysieniu plackowatym zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 109 komórek/l) występowały niezbyt często. W łysieniu plackowatym często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN. Zakażenia: w skumulowanych danych z badań dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. Skojarzenie z metotreksatem zwiększało częstość zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w reumatoidalnym zapaleniu stawów, bardzo rzadko w atopowym zapaleniu skóry i niezbyt często w łysieniu plackowatym. Częstość ciężkich zakażeń była podobna jak dla placebo i pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w reumatoidalnym zapaleniu stawów, 2,1 w atopowym zapaleniu skóry i 0,8 w łysieniu plackowatym. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia. Częstość nudności w ciągu 52 tygodni była większa przy terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe i nie prowadziły do przerwania leczenia. Aminotransferazy wątrobowe: zależne od dawki, stabilne w czasie zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Trzykrotne i większe przekroczenie GGN w większości przypadków miało charakter bezobjawowy i przejściowy. Skojarzenie z hepatotoksycznymi produktami, takimi jak metotreksat, zwiększało częstość tych podwyższeń. Lipidy: zależne od dawki zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL i HDL, bez zmian stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, po czym utrzymywało na stabilnym, podwyższonym poziomie. Zależne od dawki zwiększenie triglicerydów w reumatoidalnym zapaleniu stawów; brak takiego zwiększenia w atopowym zapaleniu skóry i łysieniu plackowatym. Po zastosowaniu statyn stężenie LDL zmniejszało się do wartości sprzed terapii. Fosfokinaza kreatynowa: zależne od dawki zwiększenie CPK – wzrost po 4 tygodniach, następnie utrzymywanie na poziomie wyższym niż wyjściowy. Ponad pięciokrotne przekroczenie normy było najczęściej przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. Nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia: średnia liczba neutrofilów zmniejszała się po 4 tygodniach, następnie utrzymywała na stabilnym, niższym niż wyjściowy poziomie. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Dzieci i młodzież: w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów ból głowy występował bardzo często (11%). U młodzieży profil bezpieczeństwa był porównywalny z obserwowanym u dorosłych. Trądzik (10,6%) i neutropenia (3,6%).

Ciąża: przeciwwskazany w ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję; działanie teratogenne u szczurów i królików. Badania na zwierzętach sugerują, że w większych dawkach może niekorzystnie wpływać na rozwój kości in utero. Szlak JAK/STAT uczestniczy w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć znaczenie dla wczesnego rozwoju embrionalnego. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. W razie zajścia w ciążę podczas terapii rodziców należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie stosować w czasie karmienia piersią z uwagi na niemożliwe do wykluczenia ryzyko dla noworodków i niemowląt. Nie wiadomo, czy barycytynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazano przenikanie do mleka. Decyzja o przerwaniu karmienia albo terapii powinna uwzględniać korzyść z karmienia dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano możliwe obniżenie płodności samic w czasie leczenia, bez wpływu na spermatogenezę u samców.

Barycytynib nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, średni tmax ok. 1 h (zakres 0,5–3,0 h), biodostępność bezwzględna ok. 79%. Biorównoważność postaci tabletek i zawiesiny doustnej wykazana na podstawie AUC i Cmax. Pokarm: z tabletkami zmniejsza stężenie o 14%, Cmax o 18%, wydłuża tmax o 0,5 h; z zawiesiną doustną zmniejsza Cmax o 33% i wydłuża tmax o 2 h w porównaniu ze stanem na czczo. Wpływ pokarmu klinicznie nieistotny. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji po wlewie dożylnym 76 l, co wskazuje na przenikanie do tkanek. Wiązanie z białkami osocza ok. 50%. Metabolizm: metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach. Wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (69%) i kałem (15%); zidentyfikowano jedynie 4 mało istotne metabolity utlenione (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące ok. 5% i 1% dawki. Transportery: substrat CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz potencjalnie istotny klinicznie inhibitor OCT1. Nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja: głównie nerkowa, poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pośrednictwem OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K; ok. 75% dawki wydalane z moczem, ok. 20% z kałem. Okres półtrwania i klirens: u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów klirens pozorny (CL/F) 9,42 l/h, okres półtrwania 12,5 h. Cmax i AUC w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,4- i 2,0-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. W atopowym zapaleniu skóry CL/F 11,2 l/h, okres półtrwania 12,9 h; Cmax i AUC w stanie stacjonarnym 0,8 razy wyższe niż w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W łysieniu plackowatym CL/F 11,0 l/h, okres półtrwania 15,8 h; Cmax i AUC w stanie stacjonarnym 0,9 razy wyższe niż w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Farmakokinetyka: zależne od dawki zwiększenie stężenia w zakresie dawek terapeutycznych; charakter liniowy w czasie. Zaburzenia czynności nerek: stężenie we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Stosunek AUC względem osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 1,41 przy łagodnym i 2,22 przy umiarkowanym zaburzeniu; stosunek Cmax odpowiednio 1,16 i 1,46. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne i umiarkowane zaburzenie nie wpływa na farmakokinetykę. Nie badano stosowania w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: brak różnic w Cmax i AUC u chorych w wieku ≥65 i ≥75 lat. Dzieci i młodzież: w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił 8–9 h. Inne czynniki: masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę u dorosłych – mieściły się w granicach zmienności międzyosobniczej – i nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.