Bazyliksymab

Antagonista receptora interleukiny-2; inhibitor interleukin. Mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne (chimera, IgG1κ), skierowane przeciwko łańcuchowi α receptora dla interleukiny-2 (antygen CD25), ulegającemu ekspresji na powierzchni limfocytów T podczas odpowiedzi na antygen; z dużym powinowactwem (KD 0,1 nM) wybiórczo wiąże się z antygenem CD25 na aktywowanych limfocytach T. Blokuje przyłączenie interleukiny-2, stanowiące decydujący sygnał do proliferacji limfocytów T w komórkowej odpowiedzi immunologicznej towarzyszącej odrzucaniu aloprzeszczepu. Całkowite i stałe blokowanie receptora dla interleukiny-2 utrzymuje się dopóki stężenie w surowicy przekracza 0,2 µg/ml (zwykle do 4–6 tygodni po podaniu). Po zmniejszeniu stężenia poniżej tego poziomu ekspresja antygenu CD25 wraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 1–2 tygodni. Nie działa supresyjnie na szpik kostny.

Profilaktyka ostrego odrzucania przeszczepu po de novo allogenicznej transplantacji nerki; dorośli oraz dzieci w wieku 1–17 lat. Stosowany łącznie z immunosupresją opartą na cyklosporynie w mikroemulsji i kortykosteroidach u pacjentów z panelem przeciwciał reaktywnych poniżej 80% lub w podtrzymującym schemacie trójlekowym z cyklosporyną w mikroemulsji, kortykosteroidami oraz azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu.

Podanie dożylne: bolus lub wstrzyknięcie dożylne albo infuzja dożylna trwająca 20–30 minut. Dorośli: dawka całkowita 40 mg w dwóch dawkach po 20 mg; pierwsza dawka 20 mg w ciągu 2 godzin przed transplantacją. Druga dawka 20 mg 4 dni po transplantacji. Dzieci i młodzież (1–17 lat): przy masie ciała <35 kg dawka całkowita 20 mg w dwóch dawkach po 10 mg; przy masie ≥35 kg dawka jak u dorosłych, tj. całkowita 40 mg w dwóch dawkach po 20 mg. Pierwszą dawkę podaje się w ciągu 2 godzin przed transplantacją, drugą 4 dni po transplantacji. Pominięcie drugiej dawki: nie podaje się jej w razie ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub powikłań pooperacyjnych, takich jak utrata przeszczepu. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): dane ograniczone, brak jednak przesłanek, aby wymagały dawkowania odmiennego niż pozostali dorośli.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i laktacja Ostrożnie: - konieczność leczenia wyłącznie w ośrodkach z zapleczem laboratoryjnym i oddziałem intensywnej opieki wyposażonym w środki do leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości - zwiększona skłonność do zakażeń, w tym oportunistycznych, prowadzących do zgonu oraz posocznic, rosnąca wraz z siłą immunosupresji - brak pewności co do poddania pacjenta transplantacji i równoczesnej immunosupresji - ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości występujące w ciągu 24 godzin po pierwszym lub powtórnym podaniu - wcześniejsze przyjmowanie tego leku, zwłaszcza gdy po pierwszym podaniu przedwcześnie przerwano drugi lek immunosupresyjny z powodu zaniechania transplantacji lub wczesnej utraty przeszczepu - podwyższone ryzyko chorób proliferacyjnych układu chłonnego oraz zakażeń oportunistycznych u pacjentów po transplantacji leczonych skojarzoną immunosupresją - unikanie żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z zahamowaniem czynności układu immunologicznego - stosowanie w transplantacji narządów litych innych niż nerki, w tym w transplantacji serca, gdzie częściej zgłaszano ciężkie zdarzenia sercowe (zatrzymanie serca, trzepotanie przedsionków, kołatania serca)

Jako immunoglobulina nie wchodzi w interakcje metaboliczne z innymi lekami. Nie należy oczekiwać żadnych interakcji metabolicznych z innymi lekami, ponieważ bazyliksymab jest immunoglobuliną. W badaniach klinicznych, oprócz cyklosporyny w postaci mikroemulsji, steroidów, azatiopryny i mykofenolanu mofetylu, podawano inne leki standardowo stosowane w transplantacji narządów bez zwiększenia liczby działań niepożądanych; należały do nich: działające układowo leki przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, leki przeciwbólowe, leki przeciwnadciśnieniowe z grupy beta-adrenolityków lub antagonistów wapnia oraz leki moczopędne. Wpływ na eliminację: całkowity klirens bazyliksymabu był zmniejszony średnio o 22% po dołączeniu azatiopryny do cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidów. Całkowity klirens bazyliksymabu był zmniejszony średnio o 51% po dołączeniu mykofenolanu mofetylu do cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidów. Mimo to zastosowanie z trójlekową terapią immunosupresyjną zawierającą azatioprynę lub mykofenolan mofetylu nie spowodowało zwiększenia liczby działań niepożądanych ani zakażeń w porównaniu z placebo. Immunogenność i późniejsze przeciwciała antylimfocytowe: obecność ludzkich przeciwciał przeciwko antygenom mysim (HAMA) nie miała istotnego znaczenia dla klinicznej tolerancji. Zastosowanie bazyliksymabu nie wyklucza późniejszego leczenia produktami zawierającymi mysie przeciwciała antylimfocytowe.

Ogólny profil bezpieczeństwa zbliżony do placebo – profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych bazyliksymabem w zalecanych dawkach był porównywalny do obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w całkowitej liczbie działań niepożądanych związanych z leczeniem między grupą otrzymującą bazyliksymab a grupą placebo. Dorośli (terapia dwu- lub trójlekowa). Najczęściej (>20%): zaparcie, zakażenia układu moczowego, ból, nudności, obrzęki obwodowe, nadciśnienie, niedokrwistość, bóle głowy, hiperkaliemia, hipercholesterolemia, powikłania ze strony rany pooperacyjnej, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny w krwi, hipofosfatemia, biegunka i zakażenia górnych dróg oddechowych. Dzieci i młodzież (terapia dwulekowa). Najczęściej (>20%): zakażenia układu moczowego, nadmierne owłosienie, zapalenie błony śluzowej nosa, podwyższona temperatura ciała, nadciśnienie, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusowe, posocznica i zaparcie. Zakażenia. Całkowita częstość i stopień ciężkości zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych były porównywalne z grupą placebo. Częstość zakażeń CMV była podobna w obu grupach po terapii dwu- lub trójlekowej. Nowotwory. Całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych była podobna w grupie bazyliksymabu i grupie kontrolnej. Chłoniak/choroba rozrostowa układu chłonnego wystąpiły u 0,1% pacjentów otrzymujących bazyliksymab, a inne nowotwory u 1,0% pacjentów. Zgony. Częstość zgonów była podobna w grupie bazyliksymabu (2,9%) i placebo, a najczęstszą przyczyną śmierci w obu grupach było zakażenie. W obserwacji pięcioletniej główną przyczyną zgonów były zaburzenia serca, takie jak niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego. Zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana). Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości/anafilaktoidalne, takie jak wysypka, pokrzywka, świąd, kichanie, sapanie, skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk płucny, niewydolność serca, niedociśnienie tętnicze, tachykardia, niewydolność oddechowa, zespół przesiąkania włośniczek. Zespół uwalniania cytokin. Ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości występują rzadko. Zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości dotyczy pacjentów, u których przedwcześnie przerwano pozostałą immunosupresję po początkowej terapii bazyliksymabem. Podanie w bolusie może wywołać nudności, wymioty oraz reakcje miejscowe, w tym ból.

Przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią. Bazyliksymab może wywierać niebezpieczne działanie immunosupresyjne w okresie ciąży oraz na noworodki karmione piersią, gdy mleko matki zawiera substancję. W wieku rozrodczym konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 16 tygodni po jego zakończeniu. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzi i zwierząt, jednak jako IgG1 należy się spodziewać przenikania do mleka. Z tego względu karmienie piersią w trakcie leczenia jest przeciwwskazane.

Nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeciwciało monoklonalne; terminalny okres półtrwania ok. 7 dni u dorosłych i ok. 9 dni u dzieci. Farmakokinetyka u dorosłych po transplantacji nerki: po podaniu 20 mg w infuzji dożylnej trwającej 30 minut maksymalne stężenie w surowicy wynosi 7,1±5,1 mg/l; w zakresie dawek 20–60 mg Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8,6±4,1 l. In vitro na tkankach ludzkich wiąże się wyłącznie z aktywowanymi limfocytami oraz makrofagami/monocytami. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 7,2±3,2 dnia, a całkowity klirens 41±19 ml/h. Masa ciała i płeć nie wpływają w sposób istotny klinicznie na objętość dystrybucji ani klirens; okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezależny od wieku, płci i rasy. Populacja pediatryczna: u niemowląt i dzieci (1–11 lat) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 4,8±2,1 l, okres półtrwania 9,5±4,5 dnia, klirens 17±6 ml/h – objętość dystrybucji i klirens zmniejszone o ok. 50% względem dorosłych po transplantacji nerki. W tej grupie parametry farmakokinetyczne nie zależą istotnie klinicznie od wieku (1–11 lat), masy ciała (9–37 kg) ani powierzchni ciała (0,44–1,20 m²). U młodzieży (12–16 lat) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 7,8±5,1 l, okres półtrwania 9,1±3,9 dnia, klirens 31±19 ml/h – wartości zbliżone do obserwowanych u dorosłych po transplantacji nerki.