Bedakilina

Lek przeciwprątkowy stosowany w gruźlicy; należy do diarylochinolin. Wybiórczo hamuje syntazę ATP prątków – enzym kluczowy dla wytwarzania energii w Mycobacterium tuberculosis. Zahamowanie tego enzymu daje efekt bakteriobójczy wobec prątków replikujących i niereplikujących. Działa na oporne szczepy M. tuberculosis, przy czym wartości MIC mieszczą się w zakresie od ≤0,008 do 0,25 mg/l. Wewnątrzkomórkowe działanie bakteriobójcze (głównie w makrofagach otrzewnowych i liniach komórkowych makrofagopodobnych) jest silniejsze niż działanie pozakomórkowe. Wykazuje aktywność bakteriobójczą także wobec uśpionych, niereplikujących prątków gruźlicy. W mysim modelu zakażenia wykazano działanie bakteriobójcze i sterylizujące. Wobec licznych niegruźliczych gatunków prątków działa bakteriostatycznie. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens oraz gatunki niegruźlicze uznaje się za dziedzicznie oporne. Metabolit N-monodemetylowy (M2): uznawany za nieistotny klinicznie ze względu na małą ekspozycję u ludzi (23–31%) i 3- do 6-krotnie słabsze działanie przeciwprątkowe niż związek macierzysty. Oporność: nabyte mechanizmy obejmują mutacje w genie atpE (kodującym docelową syntazę ATP) oraz w genie Rv0678 regulującym ekspresję pompy wypływu MmpS5–MmpL5. Większość szczepów fenotypowo opornych wykazuje oporność krzyżową na klofazyminę. Szczepy oporne na klofazyminę mogą jednak pozostawać wrażliwe na bedakilinę.

Gruźlica płuc wywołana szczepami Mycobacterium tuberculosis opornymi na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd – u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (od 2. rż. do <18 lat, masa ciała ≥7 kg), jako element odpowiedniego skojarzonego schematu leczenia. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania antybiotyków.

Podanie doustne, zawsze z posiłkiem – pokarm zwiększa doustną biodostępność o około 2 razy. Stosowany wyłącznie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, na które wyizolowany od pacjenta patogen wykazał wrażliwość in vitro lub prawdopodobnie będzie wrażliwy. Zalecane w terapii bezpośrednio nadzorowanej (DOT). Dorośli (≥18 lat): tygodnie 1.–2.: 400 mg doustnie raz na dobę; tygodnie 3.–24.: 200 mg doustnie trzy razy w tygodniu, z odstępem co najmniej 48 h między dawkami. Dzieci i młodzież (2 lata do <18 lat) – dawka wg masy ciała: ≥7 do <10 kg: 80 mg/dobę (tyg. 1.–2.), następnie 40 mg 3×/tydz.; ≥10 do <15 kg: 120 mg/dobę, następnie 60 mg 3×/tydz.; ≥15 do <20 kg: 160 mg/dobę, następnie 80 mg 3×/tydz.; ≥20 do <30 kg: 200 mg/dobę, następnie 100 mg 3×/tydz.; ≥30 kg: 400 mg/dobę, następnie 200 mg 3×/tydz.; z odstępem co najmniej 48 h między dawkami. Czas leczenia: całkowita długość terapii wynosi 24 tygodnie. W razie potrzeby u dorosłych leczenie można kontynuować do 40 tygodni w dawce 200 mg trzy razy w tygodniu. Pominięcie dawki: w pierwszych dwóch tygodniach pominiętej dawki nie uzupełnia się – kontynuuje się zwykły schemat; od trzeciego tygodnia pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do schematu trzy razy w tygodniu, przy czym łączna dawka w ciągu 7 dni nie powinna przekraczać zalecanej dawki tygodniowej, z odstępem co najmniej 24 h między kolejnymi podaniami. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych lub umiarkowanych nie ma potrzeby modyfikacji dawki, jednak w umiarkowanych stosować z ostrożnością; nie badano i nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych lub umiarkowanych bez modyfikacji dawki; przy ciężkich stosować z ostrożnością. Osoby w podeszłym wieku: dane kliniczne w tej grupie ograniczone.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - niewydolność serca (nie rozpoczynać leczenia, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem) - skorygowany odstęp QTcF wg Fridericia >450 ms potwierdzony w powtórnym EKG - wrodzone lub dziedziczne wydłużenie odstępu QT - niedoczynność tarczycy obecnie lub w wywiadzie - bradyarytmia obecnie lub w wywiadzie - częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes w wywiadzie - hipokaliemia - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QTc (m.in. klofazyminy, delamanidu, fluorochinolonów) - zmniejszona rezerwa wątrobowa oraz jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych i alkoholu - jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 podawanych układowo (efawirenz, ryfamycyny) - dzieci i młodzież o masie ciała od 30 do 40 kg (zwiększone ryzyko wydłużenia QT i hepatotoksyczności)

Metabolizm zależny głównie od CYP3A4 – główny izoenzym uczestniczący w metabolizmie in vitro i powstawaniu N-monodemetylowego metabolitu (M2); nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny-P. Induktory CYP3A4: jednoczesne podawanie z ryfampicyną (silny induktor) zmniejsza ekspozycję (AUC) o 52%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 podawanymi układowo – m.in. efawirenzem, etrawiryną, ryfamycynami (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna), karbamazepiną, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego – ze względu na ryzyko osłabienia działania terapeutycznego wskutek zmniejszenia ekspozycji układowej. Ze słabym induktorem newirapiną obserwowano jedynie łagodne zmniejszenie ekspozycji bez wpływu na skuteczność, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję i nie wymaga modyfikacji dawki. Ketokonazol (silny inhibitor) krótkotrwale zwiększał ekspozycję (AUC) o 22%, a 10-dniowe podawanie klarytromycyny zwiększało AUC o 14%. Podczas długotrwałego jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 wpływ na bedakilinę może być wyraźniejszy. Długotrwałe skojarzenie z lopinawirem/rytonawirem łagodnie zwiększało ekspozycję, bez konieczności modyfikacji dawki. Klofazymina stosowana łącznie przez okres do 24 tygodni nie wpływała na ekspozycję. Inne leki przeciwprątkowe: krótkotrwałe skojarzenie z izoniazydem/pirazynamidem nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji żadnego z leków i nie wymaga dostosowania dawek izoniazydu ani pirazynamidu. Nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę etambutolu, kanamycyny, pirazynamidu, ofloksacyny i cykloseryny. Leki wydłużające odstęp QT: obserwowano addytywne wydłużenie QTcF przy jednoczesnym stosowaniu klofazyminy (średnia zmiana QTcF 31,9 ms wobec 12,3 ms bez klofazyminy). Addytywne wydłużenie QTcF stwierdzano też przy skojarzonym stosowaniu klofazyminy i lewofloksacyny z bedakiliną. W skojarzeniu z ketokonazolem wielokrotne podawanie wywoływało większy wpływ na QTcF niż każdy z leków osobno.

Bardzo często: wydłużenie odstępu QT; nudności, wymioty; ból głowy, zawroty głowy; ból stawów oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: biegunka; ból mięśni. Pojęcie zwiększenia aktywności aminotransferaz obejmuje zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, hipertransaminazemię oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Dzieci i młodzież: u nastolatków w wieku od 14 do mniej niż 18 lat nie stwierdzono żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa w porównaniu z obserwowanym w populacji dorosłych. U dzieci w wieku od 5 do mniej niż 11 lat najczęstsze działania niepożądane związane były ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (33%), zgłaszane jako zwiększenie aktywności AlAT/AspAT i hepatotoksyczności; hepatotoksyczność doprowadziła do przerwania stosowania u trzech pacjentów. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne po zaprzestaniu stosowania bedakiliny i schematu podstawowego. U dzieci w wieku od 2 do mniej niż 5 lat najczęstszym działaniem niepożądanym były wymioty (20%); wydłużenie odstępu QT i bóle stawów zgłaszano u jednego pacjenta.

Ciąża: dane u ludzi ograniczone; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zalecane unikanie stosowania w ciąży, o ile korzyść z leczenia nie przeważa nad ryzykiem. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego. W nielicznych doniesieniach stężenia w mleku przewyższały stężenia w osoczu matki. W opisanym przypadku u karmionego niemowlęcia pojedyncze, losowo oznaczone stężenie w osoczu było zbliżone do stężenia u matki, a stosunek stężeń mleko:osocze u matki wynosił 14:1. Ekspozycja układowa u karmionych niemowląt może osiągać poziom zbliżony do obserwowanego u leczonych matek, przy czym kliniczne następstwa takiej ekspozycji pozostają nieznane. W trakcie leczenia nie należy karmić piersią. Płodność: brak danych u ludzi. U samic szczurów nie obserwowano wpływu na kojarzenie w pary ani na płodność, natomiast u samców stwierdzono pewne działania.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zawroty głowy, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: Cmax osiągane po ok. 5 h od podania doustnego; Cmax i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki pojedynczej do 700 mg oraz do 400 mg raz na dobę przez 14 dni. Pokarm zwiększa względną biodostępność około 2-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo, dlatego podawana z pokarmem w celu zwiększenia biodostępności doustnej. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >99,9%; aktywny metabolit M2 wiąże się z białkami w co najmniej 99,8%. W badaniach na zwierzętach dystrybucja do większości tkanek jest znaczna, natomiast przenikanie do mózgu niewielkie. Metabolizm: główny szlak in vitro to CYP3A4, który uczestniczy w metabolizmie bedakiliny oraz w powstawaniu i metabolizmie czynnego metabolitu M2. In vitro nieznacznie hamuje badane izoenzymy CYP450 (m.in. CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) i nie indukuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP2C19. Transportery: nie jest substratem P-gp; w małym stopniu transportowana przez OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 (M2 nietransportowany); nie jest substratem MRP2 ani BCRP in vitro. W stężeniach klinicznych nie hamuje P-gp, OATP1B1/1B3, BCRP, OAT1/OAT3, OCT1/OCT2, MATE1/MATE2; wykazano możliwe hamowanie BCRP w stężeniach jelitowych po podaniu doustnym o nieznanym znaczeniu klinicznym. Eliminacja: wg badań przedklinicznych większość dawki wydalana z kałem. Wydalanie nerkowe niezmienionej bedakiliny jest nieistotne (<0,001%). Zaburzenia czynności wątroby: w badaniu pojedynczej dawki u osób z umiarkowanymi zaburzeniami (Child-Pugh B) ekspozycja na bedakilinę i M2 (AUC672h) była o 19% mniejsza niż u zdrowych. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki; nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny (zakres 40–227 ml/min) nie wpływał na parametry farmakokinetyczne; łagodne lub umiarkowane zaburzenia nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub krańcowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy lub dializy otrzewnowej stężenia mogą się zwiększać wskutek zmian wchłaniania, dystrybucji i metabolizmu wtórnych do dysfunkcji nerek. Z uwagi na znaczne wiązanie z białkami osocza usunięcie z osocza za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne. Populacje szczególne: wiek nie wpływa na farmakokinetykę; u pacjentów w wieku 65–69 lat ekspozycja podobna jak u innych dorosłych. Ekspozycja mniejsza u pacjentów rasy czarnej, bez związku z niższą skutecznością i bez potrzeby dostosowania dawki. Brak istotnych klinicznie różnic między mężczyznami a kobietami. Nie ustalono farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała <7 kg.