Belantamab

Grupa: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek; kod ATC L01FX15. Charakter cząsteczki: humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 kappa skoniugowane z cytotoksycznym mcMMAF. Mechanizm: wiązanie z antygenem dojrzewania komórek B (BCMA) na powierzchni komórki i szybka internalizacja. Wewnątrz komórki nowotworowej uwalnia się cytotoksyczny cys-mcMMAF, który zakłóca sieć mikrotubul, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Dodatkowo: zwiększenie rekrutacji i aktywacji komórek efektorowych oraz niszczenie komórek guza poprzez zależną od przeciwciała cytotoksyczność komórkową i fagocytozę. Apoptozie towarzyszą markery immunogennej śmierci komórki, mogące wspomagać adaptacyjną odpowiedź immunologiczną przeciw komórkom nowotworu. Elektrofizjologia serca: brak znaczącego wydłużenia odstępu QTc (>10 ms) po dawkach do 3,4 mg/kg mc.

Nawrotowy lub oporny na leczenie szpiczak mnogi u dorosłych. W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie leczenia; w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie zawierającym lenalidomid.

Leczenie inicjuje i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii szpiczaka mnogiego. Podawanie kontynuuje się zgodnie z zalecanym schematem do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Stosowany wyłącznie w skojarzeniu z innymi lekami. Schematy dawki początkowej: w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (BVd; cykl 3-tygodniowy) – 2,5 mg/kg raz na 3 tygodnie; w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (BPd; cykl 4-tygodniowy) – cykl 1: 2,5 mg/kg, cykl 2 i kolejne: 1,9 mg/kg raz na 4 tygodnie. Bortezomib i deksametazon podaje się w pierwszych 8 cyklach. Modyfikacje dawki: wymagane u niemal wszystkich pacjentów dla zapewnienia bezpieczeństwa i tolerancji. Schemat zmniejszania – dla skojarzenia z bortezomibem i deksametazonem: pierwszy poziom 1,9 mg/kg co 3 tygodnie (brak drugiego poziomu); dla skojarzenia z pomalidomidem i deksametazonem: pierwszy poziom 1,9 mg/kg co 8 tygodni, drugi poziom 1,4 mg/kg co 8 tygodni. Pominięta dawka: w razie pominięcia zaplanowanej dawki z innego powodu niż działania niepożądane – wznowienie w następnym zaplanowanym cyklu; w razie pominięcia z powodu działań niepożądanych – wznowienie w następnym cyklu po ustąpieniu tych działań. Zaburzenia oczu: po redukcji dawki z powodu działań niepożądanych dotyczących oczu nie należy jej ponownie zwiększać; ponowne zwiększenie po redukcji z powodu działań niepożądanych niedotyczących oczu opiera się na ocenie klinicznej. Nasilenie umiarkowane lub ciężkie (stopień 2.–3.): przerwać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia zmian rogówki i BCVA do stopnia łagodnego lub ich ustąpienia, następnie wznowić wg pierwszego poziomu zmniejszenia dawki; jeśli toksyczność stwierdzono przed cyklem 2. dla BPd, w cyklu 2. i kolejnych stosować 1,9 mg/kg co 4 tygodnie. Uszkodzenie nabłonka rogówki, np. owrzodzenie rogówki (stopień 4.): przerwać do poprawy do stopnia łagodnego lub ustąpienia, po czym wznowić wg pierwszego poziomu zmniejszenia dla BVd i drugiego poziomu dla BPd; przy narastających, opornych objawach rozważyć trwałe zaprzestanie leczenia. Małopłytkowość – stopień 3.: bez krwawienia – przy dawce 2,5 mg/kg zmniejszyć do 1,9 mg/kg (dla BVd można rozważyć powrót do poprzedniej dawki, gdy małopłytkowość powróci do stopnia 2. lub niższego), przy dawce 1,9 mg/kg lub niższej kontynuować dotychczasową dawkę. Z krwawieniem – wstrzymać do poprawy do stopnia 2. lub niższego; u leczonych uprzednio 2,5 mg/kg wznowić w dawce 1,9 mg/kg, przy 1,9 mg/kg lub niższej wznowić dotychczasową dawkę; rozważyć leczenie wspomagające (np. transfuzję). Stopień 4.: przerwać; wznowienie rozważyć po powrocie do stopnia 3. lub niższego i tylko przy braku czynnego krwawienia – u leczonych uprzednio 2,5 mg/kg w dawce 1,9 mg/kg, a przy 1,9 mg/kg lub niższej z dotychczasową dawką. Jeśli małopłytkowość jest związana z chorobą, nie towarzyszy jej krwawienie i po transfuzji liczba płytek wynosi >25 x10⁹/l, można rozważyć kontynuację dotychczasowej dawki. Reakcje związane z infuzją – stopień 2.: przerwać infuzję i zapewnić leczenie wspomagające; po redukcji do stopnia 1. lub niższego kontynuować infuzję z szybkością zmniejszoną co najmniej o 50% i rozważyć premedykację. Stopień 3.: przerwać infuzję i zapewnić leczenie wspomagające; po ustąpieniu objawów kontynuować ze zmniejszoną szybkością, a przy następnej infuzji rozważyć premedykację. Stopień 4.: trwale zaprzestać; w razie reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu reakcji związanej z infuzją przerwać wlew i wszcząć działania ratunkowe. Zapalenie płuc stopnia ≥3.: trwale zaprzestać stosowania. Inne działania niepożądane – stopień 3.: przerwać do zmniejszenia nasilenia do stopnia 1. lub niższego; u leczonych uprzednio 2,5 mg/kg wznowić w dawce 1,9 mg/kg, przy 1,9 mg/kg lub niższej kontynuować dotychczasową dawkę. Stopień 4.: rozważyć trwałe zaprzestanie; przy kontynuacji wstrzymać do poprawy do stopnia 1. lub niższego, następnie u leczonych 2,5 mg/kg wznowić w dawce 1,9 mg/kg, a przy 1,9 mg/kg lub niższej kontynuować dotychczasową dawkę. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnych (eGFR 60-89 mL/min), umiarkowanych (eGFR 30-59 ml/min) i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Dane w umiarkowanych zaburzeniach wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × do ≤3,0 × GGN i jakakolwiek aktywność AspAT) są ograniczone, a w ciężkich zaburzeniach wątroby (bilirubina >3,0 × GGN i jakakolwiek aktywność AspAT) brak danych do wydania zaleceń – stosowanie tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Masa ciała: dawkę ustala się wg początkowej masy ciała (badania obejmowały masę 37–170 kg); przy zmianie masy >10% dawkę należy ponownie przeliczyć wg aktualnej masy w momencie podania. Dzieci i młodzież: brak odpowiedniego zastosowania w leczeniu nawrotowego lub opornego szpiczaka mnogiego u dzieci i młodzieży. Sposób podania: wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym około 30 minut z użyciem pompy infuzyjnej i zestawu z polichlorku winylu lub poliolefin. W razie reakcji związanej z infuzją czas podania można wydłużyć powyżej 30 minut, pod warunkiem że łączny czas przygotowania i podania nie przekroczy 6 godzin. Nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie; przed podaniem wymaga rozcieńczenia. Filtrowanie roztworu po rozcieńczeniu nie jest wymagane, jednak jeśli jest stosowane, zaleca się filtr polieterosulfonowy (PES) o wielkości porów 0,2 µm lub 0,22 µm. Monitorowanie: przed każdą z pierwszych 4 dawek należy wykonać badanie okulistyczne (w tym ostrości wzroku i badanie lampą szczelinową) przeprowadzone przez okulistę, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - ryzyko powikłań ocznych: niewyraźne widzenie, suchość i podrażnienie oka, światłowstręt - keratopatia punktowa powierzchowna oraz zmiany nabłonkowe rogówki przypominające mikrocysty i zmętnienie - zmiany w podnabłonkowym splocie nerwowym rogówki z niedoczulicą oraz owrzodzenia rogówki (wrzodziejące i infekcyjne zapalenie rogówki) - zaburzenia widzenia upośledzające prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn - konieczność unikania soczewek kontaktowych do zakończenia leczenia - małopłytkowość mogąca prowadzić do ciężkich krwawień, w tym z przewodu pokarmowego i śródczaszkowych - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych - reakcje związane z infuzją - nieinfekcyjne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem - reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B z ryzykiem piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu

Nie prowadzono dedykowanych badań interakcji; na podstawie danych in vitro i klinicznych ryzyko interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi lekami oceniane jest jako niewielkie. Ocena farmakokinetyczna w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem, pomalidomidem i (lub) deksametazonem nie wykazała klinicznie istotnych interakcji z tymi drobnocząsteczkowymi lekami.

Toksyczność oczna dominuje w profilu bezpieczeństwa. Bardzo często: zmiany stwierdzane w badaniu rogówki, w tym keratopatia (84%), zmniejszenie ostrości wzroku (81%), niewyraźne widzenie (52%), suchość oka (36%), uczucie ciała obcego w oku (32%), światłowstręt (30%), podrażnienie oka (28%) i ból oka (21%). Wg zestawienia tabelarycznego zmiany w wynikach badania rogówki (w tym keratopatia) wystąpiły u 84% (stopień 3.–4. u 62%), a zmniejszenie ostrości widzenia u 81% (stopień 3.–4. u 50%); niewyraźne widzenie u 52% (stopień 3.–4. u 13%), suche oko u 36% (5%), uczucie ciała obcego w oku u 32% (2%), światłowstręt u 30% (1%), podrażnienie oka u 28% (3%) i ból oka u 21%. Zmiany dotyczące rogówki (keratopatie, takie jak powierzchowna punktowa keratopatia i złogi przypominające mikrocysty) były zgłaszane na podstawie wyników badania okulistycznego jako stopień 1. u 5% pacjentów, stopień 2. u 14%, stopień 3. u 59% i stopień 4. u 12%. Zgłaszano przypadki owrzodzenia rogówki (wrzodziejące i infekcyjne zapalenie rogówki). Zaburzenia hematologiczne – bardzo często: małopłytkowość u 62% (stopień 3.–4. u 47%), neutropenia u 27% (22%), niedokrwistość u 23% (12%) i limfopenia u 10% (7%); często: leukopenia u 9% (stopień 3.–4. u 4%) i gorączka neutropeniczna u 1% (1%). Zdarzenia związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi (małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi) wystąpiły u 74% pacjentów. Zdarzenia związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi stopnia 2. wystąpiły u 10% pacjentów, stopnia 3. u 26%, a stopnia 4. u 33%. Klinicznie istotne krwawienie (≥stopnia 2.) wystąpiło u 5% pacjentów ze współistniejącą obniżoną liczbą płytek krwi (stopień 3. do 4.). Do tych krwawień należały m.in. krwawienie z nosa, krwotok z dróg moczowych, krwotok hemoroidalny, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jamy ustnej, krwotok mózgowy i krwiomocz. Zakażenia – bardzo często: COVID-19 u 18% (stopień 3.–4. u 3%) i zakażenia górnych dróg oddechowych u 15%. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: neuropatie u 23% (stopień 3.–4. u 2%). Zaburzenia psychiatryczne – bardzo często: bezsenność u 13% (stopień 3.–4. u 1%). Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka u 23% (stopień 3.–4. u 2%) i nudności u 17%; często: zmniejszenie apetytu u 8%. Zaburzenia układu immunologicznego – często: hipogammaglobulinemia u 2%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej u 15% (stopień 3.–4. u 2%), aminotransferazy alaninowej u 13% (3%) i gamma-glutamylotranspeptydazy u 11% (5%); niezbyt często: choroba naczyń zatokowo-wrotnych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: ból stawów u 11%; często: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej u 3% (stopień 3.–4. u 1%). Zaburzenia nerek – często: albuminuria u 3%. Skóra – często: wysypka u 4%. Zaburzenia oddechowe – bardzo często: kaszel u 11%. Zaburzenia ogólne – bardzo często: zmęczenie u 19% (stopień 3.–4. u 3%), gorączka u 18% i reakcje związane z infuzją u 11%. Reakcje związane z infuzją występowały z częstością 6%, niemal wszystkie stopnia 1. (2%) i stopnia 2. (4%). Ciężkie działania niepożądane – najczęściej: zapalenie płuc (9%), gorączka (4%), COVID-19 (3%), zapalenie płuc związane z COVID-19 (3%) i małopłytkowość (2%). Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 24% badanych, najczęściej z powodu zdarzeń dotyczących oka (7%).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania składnika cytotoksycznego – monometylo-aurystatyny F (MMAF) – może powodować uszkodzenia zarodka i płodu. Jako immunoglobulina G (IgG) przenika przez barierę łożyskową i może być przekazywany rozwijającemu się płodowi. Niezalecany w ciąży, chyba że korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu; w razie konieczności leczenia kobieta musi być wyraźnie poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja i test ciążowy: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym konieczne wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; IgG jest obecna w mleku kobiecym w niewielkich ilościach. Jako humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG, z uwagi na mechanizm działania, może potencjalnie wywoływać ciężkie działania niepożądane u karmionych piersią noworodków. Nieprzeznaczony do stosowania podczas karmienia piersią; należy unikać karmienia przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym. Osobom planującym w przyszłości potomstwo lekarz może doradzić w sprawie zachowania płodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu oddziaływania na ostrość wzroku oraz innych działań niepożądanych dotyczących oczu; wymagana ostrożność.

Absorpcja: maksymalne stężenie belantamabu mafodotin (ADC) osiągane pod koniec lub tuż po infuzji; stężenia cys-mcMMAF osiągają maksimum ok. 24 h po podaniu. Dystrybucja: cys-mcMMAF wiąże się z białkami osocza w stopniu słabym, zależnym od stężenia (70% frakcji niezwiązanej przy 5 ng/ml). Średnia objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym ok. 10,8 l. Metabolizm: fragment przeciwciała monoklonalnego ulega proteolizie do małych peptydów i aminokwasów przez wszechobecne enzymy proteolityczne. Cys-mcMMAF wykazuje ograniczony klirens metaboliczny (inkubacja z frakcją S9 wątroby ludzkiej). Cys-mcMMAF nie jest inhibitorem, induktorem ani wrażliwym substratem enzymów CYP450; jest substratem OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP oraz możliwym substratem glikoproteiny P. Eliminacja: początkowy klirens ogólnoustrojowy ADC ok. 0,901 l/dobę, okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 13 dni. W stanie stacjonarnym klirens maleje do ok. 0,605 l/dobę (o ~33%), a okres półtrwania wydłuża się do ok. 17 dni. Wydalanie nienaruszonego cys-mcMMAF z moczem nieznaczne (~18% dawki), bez innych metabolitów związanych z MMAF. Liniowość: farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zalecanym zakresie, ze zmniejszeniem klirensu w czasie. Interakcje: nie są spodziewane klinicznie istotne interakcje z inhibitorami ani induktorami wymienionych enzymów i transporterów. Szczególne grupy: wiek (32–89 lat) nie był istotną współzmienną farmakokinetyki populacyjnej. masa ciała (37–170 kg) była istotną współzmienną, lecz korygowana przez dawkowanie proporcjonalne do masy ciała. Zaburzenia czynności wątroby: ograniczone dane u pacjentów z umiarkowanymi (n=5) lub ciężkimi (n=1; bilirubina całkowita >3 × GGN, dowolna AspAT) zaburzeniami czynności wątroby w analizach farmakokinetycznych.