Belatacept

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepu nerki, w skojarzeniu z kortykosteroidami i kwasem mykofenolowym (MPA).

Wyłącznie dożylnie, w postaci infuzji z względnie stałą szybkością w ciągu 30 min. Dawkę ustala się wg masy ciała; premedykacja nie jest wymagana. Dawki nie modyfikuje się przy zmianie masy ciała <10%; nie jest wymagane monitorowanie terapeutyczne. Rozpoczęcie w czasie przeszczepienia: faza początkowa 10 mg/kg mc. – w dniu przeszczepienia przed implantacją (dzień 1.), następnie w dniu 5., 14. i 28., oraz na końcu 8. tygodnia i w 12. tygodniu po przeszczepieniu. Faza podtrzymująca: 6 mg/kg mc. co 4 tygodnie (± 3 dni), rozpoczynając od końca 16. tygodnia po przeszczepieniu. Pierwszą dawkę podaje się bezpośrednio w okresie pooperacyjnym lub w czasie zabiegu, ale przed zakończeniem tworzenia anastomoz naczyniowych przeszczepu. Skojarzenie: u biorców leczonych od czasu przeszczepienia zaleca się dodanie antagonisty receptora interleukiny (IL)-2; w czasie przeszczepienia podawany w połączeniu z indukcją bazyliksymabem, mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami. Zmiana schematu z inhibitora kalcyneuryny po co najmniej 6 miesiącach od przeszczepienia: 6 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, a następnie ta sama dawka co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia należy kontynuować inhibitor kalcyneuryny w coraz mniejszych dawkach przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji dawki początkowej. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest wymagane; nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można zalecić dostosowania dawki. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat nie zostały określone – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - biorcy przeszczepu z ujemnym wynikiem badania serologicznego w kierunku EBV lub o nieznanym statusie serologicznym Ostrożnie: - zwiększone ryzyko choroby limfoproliferacyjnej po przeszczepieniu (PTLD), szczególnie u pacjentów seronegatywnych w kierunku EBV - współistniejące zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) jako czynnik ryzyka PTLD - zwiększona podatność na zakażenia, w tym zakażenia o przebiegu śmiertelnym, oportunistyczne, gruźlicę oraz zakażenie wirusem opryszczki - ryzyko gruźlicy, zwłaszcza u osób z krajów o dużym jej rozpowszechnieniu; konieczne badanie w kierunku gruźlicy czynnej i utajonej przed leczeniem - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) wywołanej wirusem JC, zwłaszcza przy dawkach większych niż zalecane - głęboka immunosupresja ogólna oraz jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, w tym MMF i MPA - zwiększone ryzyko nowotworów, w tym raka skóry - ryzyko zakrzepicy przeszczepionego narządu u biorców alloprzeszczepów od dawców z rozszerzonymi kryteriami - jednoczesne podanie dawki początkowej globuliny antytymocytowej w indukcji u pacjentów z czynnikami predysponującymi do zakrzepicy naczyń przeszczepionej nerki - zmiana schematu podtrzymującego z inhibitora kalcyneuryny (CNI) na belatacept z uwagi na początkowo zwiększone ryzyko ostrego odrzucenia - brak zalecenia stosowania u pacjentów po przeszczepieniu wątroby - brak danych u pacjentów z PRA powyżej 30% - stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu, szczególnie przy 4 do 6 niezgodnościach HLA - reakcje alergiczne na belatacept w wywiadzie - ryzyko anafilaksji i poważnych reakcji alergicznych podczas podawania infuzji - osłabiona odpowiedź na szczepienia oraz konieczność unikania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje - teoretyczne ryzyko rozwoju procesów autoimmunologicznych

Nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 ani UDP-glukuronozylotransferazy, belatacept jest białkiem fuzyjnym, które, jak się uważa, nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) i UDP-glukuronozylotransferazy (UGT). Nie wywiera istotnego bezpośredniego wpływu na stężenie cytokin, dlatego nie przewiduje się jego oddziaływania na enzymy cytochromu P450 poprzez cytokiny. Mykofenolan mofetylu (MMF): nie zaburza krążenia wątrobowo-jelitowego MPA. Dla danej dawki MMF ekspozycja na MPA jest ok. 40% większa przy jednoczesnym podaniu belataceptu niż podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny. Szczepienia: leczenie immunosupresyjne może wpływać na odpowiedź na szczepienie, dlatego szczepienia w trakcie leczenia mogą być mniej skuteczne. Należy unikać żywych szczepionek.

Profil bezpieczeństwa leków immunosupresyjnych bywa trudny do jednoznacznego ustalenia z uwagi na chorobę podstawową i jednoczesne stosowanie wielu innych produktów leczniczych. Najczęstsze poważne działania niepożądane (≥2%) obejmowały: zakażenie układu moczowego, zakażenie CMV, gorączkę, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, odmiedniczkowe zapalenie nerek, biegunkę, nieżyt żołądka i jelit, dysfunkcję przeszczepu, leukopenię, zapalenie płuc, raka podstawnokomórkowego, niedokrwistość, odwodnienie. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (≥20%): biegunka, niedokrwistość, zakażenie dróg moczowych, obrzęki obwodowe, zaparcie, nadciśnienie, gorączka, nudności, dysfunkcja przeszczepu, kaszel, wymioty, leukopenia, hipofosfatemia i ból głowy. Do przerwania lub zaprzestania leczenia u ≥1% pacjentów prowadziły zakrzepica żyły nerkowej i zakażenie CMV. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie cytomegalowirusem (CMV), zapalenie oskrzeli. Często: posocznica, zapalenie płuc, grypa, nieżyt żołądka i jelit, półpasiec, zapalenie zatok, opryszczka zwykła, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, odmiedniczkowe zapalenie nerek, grzybica paznokci, zakażenie poliomawirusem BK, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie drożdżakowe, katar, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie rany, zakażenie miejscowe, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie grzybicze, zakażenie grzybicze skóry. Niezbyt często: PML, grzybicze zakażenie mózgu, zapalenie jelit wywołane przez CMV, nefropatia związana z poliomawirusem, zakażenie narządów płciowych wirusem opryszczki, zakażenia gronkowcowe, zapalenie wsierdzia, gruźlica, rozstrzenie oskrzeli, zapalenie szpiku, węgorczyca, zakażenie Blastocystis, lamblioza, zapalenie naczyń chłonnych. Nowotwory. Często: płaskokomórkowy rak skóry, rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry. Niezbyt często: choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem EBV, rak płuca, rak odbytnicy, rak piersi, mięsak, mięsak Kaposiego, rak gruczołu krokowego, rak szyjki macicy, rak krtani, chłoniak, szpiczak mnogi, rak przejściowokomórkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: niedokrwistość, leukopenia. Często: trombocytopenia, neutropenia, leukocytoza, policytemia, limfopenia. Niezbyt często: monocytopenia, aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, hemoliza, hiperkoagulacja. Zaburzenia układu immunologicznego. Często: zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi. Niezbyt często: hipogammaglobulinemia, alergia sezonowa. Zaburzenia endokrynologiczne. Często: objawy zespołu Cushinga. Niezbyt często: niedoczynność nadnerczy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: hipofosfatemia, hipokaliemia, dyslipidemia, hiperkaliemia, hiperglikemia, hipokalcemia. Często: zwiększenie masy ciała, cukrzyca, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, kwasica, zatrzymanie płynów w organizmie, hiperkalcemia, hipoproteinemia. Niezbyt często: cukrzycowa kwasica ketonowa, stopa cukrzycowa, zasadowica, zmniejszenie apetytu, niedobór witaminy D. Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność, lęk. Często: depresja. Niezbyt często: nietypowe sny, chwiejność nastroju, zespół niedoboru uwagi z hiperaktywnością, zwiększone libido. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy. Często: drżenie, parestezje, udar naczyniowy mózgu, zawroty głowy, omdlenie, letarg, neuropatia obwodowa. Niezbyt często: zapalenie mózgu, zespół Guillain-Barré, obrzęk mózgu, zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, encefalopatia, drgawki, niedowład połowiczy, demielinizacja, porażenie nerwu twarzowego, zaburzenia smaku, zaburzenia poznawcze, pogorszenie pamięci, migrena, uczucie parzenia, neuropatia cukrzycowa, zespół niespokojnych nóg. Zaburzenia oka. Często: zaćma, przekrwienie oczu, nieostre widzenie. Niezbyt często: zapalenie siatkówki, zapalenie spojówek, zapalenie oka, zapalenie rogówki, światłowstręt, obrzęk powiek. Zaburzenia ucha i błędnika. Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha, szumy uszne. Niezbyt często: niedosłuch. Zaburzenia serca. Często: tachykardia, bradykardia, migotanie przedsionków, niewydolność serca, dusznica bolesna, przerost lewej komory. Niezbyt często: ostry zespół wieńcowy, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, choroby zastawki aorty, arytmia nadkomorowa. Zaburzenia naczyniowe. Bardzo często: nadciśnienie, niedociśnienie. Często: wstrząs, zawał, krwiak, torbiel limfatyczna, angiopatia, zwłóknienie tętnic. Niezbyt często: zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepowe zapalenie żył, zwężenie tętnic, chromanie przestankowe, napadowy rumień. Zaburzenia układu oddechowego. Bardzo często: duszność, kaszel. Często: obrzęk płuc, świszczący oddech, hipokapnia, nasilenie duszności w pozycji leżącej, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła. Niezbyt często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, krwioplucie, odoskrzelowe zapalenie płuc, bolesne oddychanie, wysięk opłucnowy, zespół bezdechu śródsennego, dysfonia, owrzodzenia jamy ustnej i gardła. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, ból brzucha. Często: dyspepsja (niestrawność), aftowe zapalenie jamy ustnej, przepuklina brzuszna. Niezbyt często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie trzustki, owrzodzenia jelita grubego, smołowate stolce, wrzód żołądka i dwunastnicy, krwotoki z odbytnicy, niedrożność jelita cienkiego, zapalenie warg, rozrost dziąseł, ból gruczołów ślinowych, odbarwione stolce. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: cytolityczne zapalenie wątroby, zaburzenia wyników testów czynnościowych wątroby. Niezbyt często: kamica żółciowa, torbiel wątroby, stłuszczenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: trądzik, świąd, łysienie, zmiany skórne, wysypka, nocne poty, nadmierne pocenie się. Niezbyt często: łuszczyca, nadmierne owłosienie w nietypowych miejscach, łamanie się paznokci, owrzodzenie prącia, obrzęk twarzy, łamliwość włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często: ból stawów, ból pleców, ból w kończynie. Często: ból mięśni, osłabienie mięśni, ból kości, obrzęk stawów, choroba krążka międzykręgowego, blokada stawu, kurcze mięśni, choroba zwyrodnieniowa stawów. Niezbyt często: zaburzenia metabolizmu kości, zapalenie kości, zanikanie rozpływne kości, zapalenie maziówki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Bardzo często: białkomocz (proteinuria), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria, hematuria. Często: martwica kanalików nerkowych, zakrzepica żyły nerkowej, zwężenie tętnicy nerkowej, cukromocz, wodonercze, refluks pęcherzowo-moczowodowy, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, moczenie nocne. Niezbyt często: zakrzepica tętnicy nerkowej, zapalenie nerek, marskość nerki, zanik kanalików nerkowych, krwotoczne zapalenie pęcherza, zwłóknienie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Niezbyt często: zapalenie najądrza, priapizm, dysplazja szyjki macicy, guz piersi, ból jądra, owrzodzenie sromu, zanikowe zapalenie sromu i pochwy, bezpłodność, obrzęk moszny. Wady wrodzone. Często: wodniak. Niezbyt często: hipofosfatazja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: obrzęk obwodowy, gorączka. Często: ból w klatce piersiowej, zmęczenie, złe samopoczucie, osłabione gojenie się. Niezbyt często: reakcje związane z podaniem infuzji, pobudliwość, zwłóknienie, zapalenie, nawrót choroby, uczucie gorąca, wrzód. Badania diagnostyczne. Często: wzrost poziomu białka C-reaktywnego, zwiększenie stężenia parathormonu we krwi. Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, zwiększenie stężenia troponiny, zaburzenia elektrolitów, zwiększenie stężenia specyficznego antygenu gruczołu krokowego, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie wydalania moczu, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie liczby limfocytów CD4. Urazy i powikłania po zabiegach. Bardzo często: zaburzenia funkcji przeszczepu. Często: przewlekła nefropatia alloprzeszczepu (CAN), przepuklina pooperacyjna. Niezbyt często: odrzucenie przeszczepu, powikłania związane z transfuzją, rozejście się rany, złamania, zerwanie ścięgna, obniżenie ciśnienia tętniczego po zabiegu, nadciśnienie tętnicze po zabiegu, krwiaki po zabiegu, ból po zabiegu, ból głowy po zabiegu, siniaki. Nowotwory i PTLD. Choroba limfoproliferacyjna po przeszczepieniu (PTLD) występowała częściej w grupach leczonych belataceptem niż w grupie leczonej cyklosporyną. Pacjenci z ujemnym wynikiem serologicznym w kierunku zakażenia EBV, otrzymujący leki immunosupresyjne, są szczególnie narażeni na zwiększone ryzyko PTLD. W badaniach klinicznych biorcy przeszczepu z ujemnym wynikiem w kierunku EBV byli narażeni na zwiększone ryzyko PTLD, w porównaniu z osobami z dodatnim wynikiem w kierunku EBV (odpowiednio 7,7% versus 0,7%). W dziewięciu na 14 przypadków PTLD u pacjentów leczonych belataceptem działanie niepożądane dotyczyło OUN; 8 z 14 przypadków zakończyło się zgonem. Zakażenia. Całkowita częstość zakażenia gruźlicą i niezbyt nasilonych zakażeń wirusem opryszczki była wyższa dla schematów z belataceptem niż dla schematu z cyklosporyną. Większość przypadków gruźlicy wystąpiła u pacjentów, którzy nadal żyją lub wcześniej mieszkali w krajach o wysokiej częstości występowania gruźlicy. W badaniach klinicznych u 2 pacjentów rozpoznano PML. Zakażenia obejmujące OUN występowały częściej w grupie leczonej belataceptem według schematu MI niż w grupach LI i cyklosporyny; najczęstszym zakażeniem OUN było kryptokokowe zapalenie opon mózgowych. Zakrzepica przeszczepionego narządu. U biorców po przeszczepieniu nerki od dawców z rozszerzonymi kryteriami (ECD) zakrzepica przeszczepionego narządu występowała częściej w grupach leczonych belataceptem (4,3% i 5,1% dla MI i LI) w porównaniu z 2,2% w grupie cyklosporyny. Zazwyczaj zdarzenia te występowały wcześnie i w większości przypadków prowadziły do utraty przeszczepu. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z innymi czynnikami predysponującymi do zakrzepicy naczyń w przeszczepionej nerce, podczas jednoczesnego stosowania dawki początkowej globuliny antytymocytowej w tym samym lub prawie tym samym czasie co pierwsza dawka belataceptu, odnotowano zakrzepicę naczyń w przeszczepionej nerce. Reakcje związane z podaniem wlewu. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano anafilaksję. Ostre reakcje związane z podaniem infuzji (występujące w ciągu godziny od podania) wystąpiły u 5,5% pacjentów w schemacie MI i u 4,4% w schemacie LI. Najczęstsze były niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie skóry i ból głowy; w większości przypadków nie były to zdarzenia poważne, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie nawracały. Immunogenność. W czasie leczenia belataceptem ogółem u 45 z 847 pacjentów (5,3%) doszło do rozwoju przeciwciał. Tworzenie przeciwciał przeciwko belataceptowi nie wiązało się ze zmienionym klirensem leku. Zazwyczaj miana przeciwciał były niskie, niestałe i często stawały się niewykrywalne w czasie nieprzerwanego leczenia. Autoimmunologia. Zdarzenia autoimmunologiczne notowano rzadko; w okresie do 3. roku ich częstość wynosiła 1,7%, 1,7% oraz 1,9% w grupach MI, LI oraz cyklosporyny. U jednego pacjenta leczonego belataceptem według schematu MI rozwinął się zespół Guillain-Barré, który wymagał zaprzestania leczenia, w wyniku czego ustąpił.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka lub płodu po dawkach do 16- i 19-krotnie przewyższających dawkę 10 mg/kg mc. stosowaną u ludzi (na podstawie AUC). W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów obserwowano niewielkie zmiany czynności układu odpornościowego po dawkach 19-krotnie większych niż dawka 10 mg/kg mc. u ludzi (wg AUC). Niewskazany w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 8 tygodni po ostatniej dawce, ze względu na nieznane ryzyko wpływu na rozwój zarodka lub płodu. Laktacja: przeciwwskazany – wydzielanie do mleka wykazano u szczurów; nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia schematami zawierającymi tę substancję. Płodność: brak danych u ludzi; u szczurów nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność samców i samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – wskutek możliwego zmęczenia, złego samopoczucia i/lub nudności. Przy wystąpieniu tych objawów zaleca się unikanie czynności potencjalnie niebezpiecznych, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Farmakokinetyka liniowa; ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie po jednorazowym podaniu dożylnym dawki od 1 do 20 mg/kg mc. Farmakokinetyka u pacjentów po przeszczepieniu nerki i u zdrowych osób jest porównywalna. Parametry po wielokrotnej infuzji dożylnej 6 mg/kg mc. u pacjentów po przeszczepieniu nerki: końcowy okres półtrwania 9,6 (27) dni; klirens systemowy 0,59 (22) ml/h/kg, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,15 (21) l/kg. Stan stacjonarny: stężenia w surowicy zazwyczaj osiągają stan stacjonarny przed upływem 8. tygodnia w fazie początkowej po przeszczepieniu, a przed upływem 6. miesiąca w fazie podtrzymującej. Minimalne stężenie utrzymuje się stale przez okres do 5 lat po otrzymaniu przeszczepu. Kumulacja niewielka – po wielokrotnym, co 4 tygodnie, podawaniu dawek 6 lub 10 mg/kg mc. współczynnik gromadzenia w stanie stacjonarnym wynosi 1,1. Eliminacja: trend w kierunku wyższego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Bez klinicznie istotnego wpływu wieku, płci, rasy, funkcji nerek (wyliczony GFR), cukrzycy ani jednoczesnych dializ na klirens. Niewydolność wątroby: brak dostępnych danych.