Benazepryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). Benazepryl jest prolekiem – po hydrolizie powstaje czynny metabolit benazeprylat, który hamuje konwertazę angiotensyny (ACE) i blokuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Osłabia to reakcje zależne od angiotensyny II: skurcz naczyń krwionośnych oraz pobudzenie wydzielania aldosteronu, który ułatwia zwrotne wchłanianie sodu i wody w kanalikach nerkowych. Blokada obejmuje zwężanie naczyń tętniczych i żylnych, retencję sodu i wody przez nerki oraz przebudowę tkanek (m.in. patologiczny przerost mięśnia sercowego i zmiany degeneracyjne nerek). Zmniejsza również odruchowe (współczulne) przyspieszenie czynności serca w odpowiedzi na rozszerzenie naczyń. Dodatkowo hamuje degradację bradykininy (czynnika rozszerzającego naczynia) przez kininazę, co może współuczestniczyć w obniżaniu ciśnienia tętniczego. Farmakodynamika: obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich fazach nadciśnienia, niezależnie od pozycji ciała podczas pomiaru. Efekt hemodynamiczny pojawia się w ciągu 1 h po pojedynczej dawce doustnej, maksimum ok. 2–4 h, przy czym pełne działanie w leczeniu przewlekłym może rozwijać się dopiero po 1–2 tygodniach; działanie utrzymuje się ok. 24 h, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Działanie hipotensyjne jest niezależne od rasy, wieku i wyjściowej aktywności reninowej osocza. Nagłe odstawienie nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia. U zdrowych ochotników pojedyncze dawki zwiększały nerkowy przepływ krwi, bez wpływu na przesączanie kłębuszkowe.

Nadciśnienie tętnicze. Leczenie wspomagające w zastoinowej niewydolności serca (klasy II–IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego – NYHA). Postępująca przewlekła niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min).

Droga podania: doustnie. Nadciśnienie tętnicze (dorośli): u pacjentów nie stosujących tiazydowych leków moczopędnych zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę, dostosowując ją w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwykle co 1 do 2 tygodni. Gdy działanie hipotensyjne słabnie pod koniec okresu między dawkami, całkowitą dawkę dobową dzieli się na dwie równe dawki. Maksymalna zalecana dawka dobowa w nadciśnieniu tętniczym wynosi 40 mg – w jednej dawce lub w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie skojarzone: przy niedostatecznym obniżeniu ciśnienia tętniczego można dołączyć inny lek hipotensyjny, np. tiazydowy lek moczopędny lub antagonistę wapnia (początkowo w małych dawkach). Przy wcześniejszym leczeniu diuretykami lek moczopędny odstawia się na 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii, a następnie podaje w razie konieczności. Gdy przerwanie diuretyku nie jest możliwe, dawkę początkową zmniejsza się do 5 mg zamiast 10 mg, aby uniknąć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. Zaburzenia czynności nerek (nadciśnienie): przy klirensie kreatyniny ≥ 30 ml/min zaleca się zwykle stosowane dawki. Przy klirensie kreatyniny < 30 ml/min dawka początkowa wynosi 5 mg, z możliwością zwiększenia do dawki maksymalnej 10 mg na dobę. Dla dodatkowego działania hipotensyjnego stosuje się wówczas lek moczopędny inny niż tiazydowy lub inny lek hipotensyjny. Zastoinowa niewydolność serca (dorośli): zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę; ze względu na ryzyko gwałtownego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce pacjentów przyjmujących lek po raz pierwszy należy bardzo starannie monitorować. Jeśli po 2–4 tygodniach nie uzyska się zadowalającego zmniejszenia objawów, dawkę można zwiększyć do 5 mg raz na dobę, pod warunkiem braku hipotonii ortostatycznej lub innych istotnych działań niepożądanych. Zależnie od reakcji klinicznej dawkę zwiększa się do 10 mg lub do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę, w odpowiednich odstępach czasu. Dawkowanie raz na dobę jest zwykle skuteczne, choć niektórzy pacjenci reagują lepiej przy podawaniu dwa razy na dobę. W bardziej zaawansowanej niewydolności serca (klasa IV wg NYHA) zwykle można stosować mniejsze dawki niż w postaci łagodnej do umiarkowanej (klasa II i III wg NYHA). W niewydolności serca z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę dobową można zwiększyć do 10 mg, jednak najbardziej odpowiednia może być początkowa mała dawka 2,5 mg raz na dobę. Postępująca przewlekła niewydolność nerek: w celu spowolnienia rozwoju przewlekłej niewydolności nerek przebiegającej z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego zaleca się długotrwałe stosowanie w dawce 10 mg raz na dobę. Przy konieczności dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego można dołączyć inne leki hipotensyjne. Dzieci z nadciśnieniem tętniczym: w wieku 7–16 lat i o masie ciała ≥ 25 kg zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 0,2 mg/kg mc. (maksymalnie do 10 mg) raz na dobę, dostosowywana w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego. Stosowanie dawki większej niż 0,6 mg/kg mc. (lub większej niż 40 mg na dobę) nie było badane u dzieci. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 7 lat, u starszych dzieci nie mogących połykać tabletek ani u tych, dla których obliczona dawka nie odpowiada dostępnej mocy tabletek. Nie jest zalecane u dzieci ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min z powodu niewystarczających danych. Pacjenci w podeszłym wieku: zalecane dawkowanie oraz specjalne środki ostrożności są takie same jak u pozostałych dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów ACE oraz dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy - nadwrażliwość na inne inhibitory ACE lub inne pochodne sulfonamidów - drugi i trzeci trymestr ciąży - jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem, w tym w okresie do 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) - niewydolność serca z upośledzoną frakcją wyrzutową spowodowana zwężeniem aorty lub pnia płucnego - niedociśnienie, hipowolemia, niedobór sodu lub ostra niewydolność nerek - okres laktacji Ostrożnie: - wcześniejszy obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorami ACE (zwiększone ryzyko) - alergia lub astma oskrzelowa w wywiadzie - jednoczesne stosowanie z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną (ryzyko obrzęku naczynioruchowego) - leczenie odczulające jadem owadów błonkoskrzydłych - plazmafereza LDL z użyciem siarczanu dekstranu - hemodializa z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux) - zmniejszona objętość krwi krążącej lub nadmierna utrata sodu (leczenie moczopędne, dieta niskosodowa, dializa, biegunka, wymioty) - niewydolność serca, zwłaszcza ciężka zastoinowa niewydolność serca - choroba niedokrwienna serca lub choroba naczyń mózgowych - kolagenoza naczyń oraz jednoczesne leczenie immunosupresyjne, allopurynolem lub prokainamidem - układowa zapalna choroba tkanki łącznej - zaburzenie czynności wątroby lub postępująca choroba wątroby - stan po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki - pierwotny hiperaldosteronizm - zaburzenia czynności nerek - zwężenie tętnicy nerkowej jedynej nerki lub obustronne zwężenie tętnic nerkowych - stany predysponujące do hiperkaliemii (suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym, ko-trimoksazol, antagoniści aldosteronu, blokery receptora angiotensyny) - zwężenie zastawki aorty lub inne zwężenie drogi odpływu z lewej komory - wstrząs kardiogenny z istotnym hemodynamicznie zwężeniem drogi odpływu - podwójna blokada układu RAA (jednoczesne stosowanie z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem) - nefropatia cukrzycowa (unikać skojarzenia z antagonistą receptora angiotensyny II) - cukrzyca leczona doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną - planowany zabieg chirurgiczny i znieczulenie

Leki hipotensyjne i moczopędne: addycyjne działanie obniżające ciśnienie, mogące prowadzić do nasilonego objawowego niedociśnienia; dotyczy również trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych i leków znieczulających. Jednoczesne podanie z nitrogliceryną, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Ryzyko niedociśnienia można zmniejszyć, odstawiając lek moczopędny na 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii. Podwójna blokada RAA: jednoczesne stosowanie z innym inhibitorem ACE, antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa częstość niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego: skojarzenie z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Racekadotryl, inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz wildagliptyna również mogą zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leki zwiększające stężenie potasu: mimo zwykle prawidłowej kaliemii u części pacjentów może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementy potasu oraz substytuty soli zawierające potas mogą istotnie zwiększać stężenie potasu w surowicy. Ostrożność zalecana także z trimetoprymem i ko-trimoksazolem (trimetoprym działa jak diuretyk oszczędzający potas, taki jak amiloryd); skojarzenie nie jest zalecane, a przy konieczności stosowania wymaga częstej kontroli kaliemii. Hiperkaliemia może wystąpić także podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny, z zaleceniem kontroli stężenia potasu. Analogicznie z heparyną – możliwa hiperkaliemia, zalecana kontrola potasu. Sympatykomimetyki: osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Leki wpływające na obraz krwi: allopurynol, prokainamid, cytostatyki, leki immunosupresyjne oraz glikokortykosteroidy stosowane ogólnie zwiększają ryzyko zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza leukocytozy i leukopenii. Lit: możliwe zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy zatrucia litem; zalecana ostrożność i częste monitorowanie litemii. Jednoczesne stosowanie dodatkowo leku moczopędnego może zwiększać ryzyko zatrucia litem. Leki przeciwcukrzycowe: u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe może wystąpić hipoglikemia; wymagane uprzedzenie i kontrola pacjenta. NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych): osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności) oraz hiperkaliemii, zwłaszcza przy wcześniejszym upośledzeniu czynności nerek i u osób w podeszłym wieku; zalecane nawodnienie i okresowe monitorowanie czynności nerek. Złoto: rzadko reakcje przypominające objawy po azotanach (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, niedociśnienie) u pacjentów otrzymujących sole złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) jednocześnie z inhibitorem ACE.

Ciąża: w I trymestrze stosowanie nie jest zalecane, a w II i III trymestrze jest przeciwwskazane. Dane epidemiologiczne nie potwierdziły jednoznacznie ryzyka teratogennego w I trymestrze, choć niewielkiego jego zwiększenia nie można wykluczyć. U planujących ciążę wskazana zmiana na lek przeciwnadciśnieniowy o potwierdzonym bezpieczeństwie w ciąży, o ile kontynuacja inhibitora ACE nie jest niezbędna; po rozpoznaniu ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby wdrożyć alternatywne. Ekspozycja w II i III trymestrze zwiększa ryzyko fetotoksyczności (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Przy narażeniu od II trymestru zalecane badanie ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki płodu; noworodki matek leczonych inhibitorami ACE wymagają dokładnej obserwacji z uwagi na możliwość niedociśnienia. Opisywano obumarcie płodu i zgon noworodka. Laktacja: ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo małe stężenia w mleku kobiecym. Mimo że stężenia te wydają się klinicznie nieistotne, karmienie nie jest zalecane w przypadku niemowląt urodzonych przedwcześnie oraz w pierwszych kilku tygodniach życia, ze względu na potencjalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy i nerki oraz niewystarczające doświadczenie kliniczne. U starszych niemowląt stosowanie w okresie karmienia można rozważyć, jeśli leczenie matki jest konieczne, a dziecko jest obserwowane pod kątem działań niepożądanych.

Jak w przypadku innych leków hipotensyjnych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Prolek; działa jako prekursor czynnego dikwasu – benazeprylatu, powstającego niemal całkowicie w wyniku metabolizmu wątrobowego; co najmniej 37% dawki doustnej ulega wchłonięciu. Benazepryl jest w znacznym stopniu metabolizowany; główny metabolit powstaje w wyniku hydrolizy enzymatycznej, głównie w wątrobie; dwa pozostałe metabolity to sprzężone acyloglukuroniany benazeprylu i benazeprylatu. Wchłanianie i biodostępność: absolutna biodostępność benazeprylatu wynosi 28% w porównaniu z podaniem dożylnym. Posiłek opóźnia wchłanianie, lecz nie zmienia ilości wchłoniętej i przekształconej w benazeprylat, dlatego podanie możliwe z posiłkiem lub na czczo. Na czczo maksymalne stężenie benazeprylu i benazeprylatu w osoczu występuje odpowiednio po 30 i 60-90 minutach. W zakresie dawek 5-20 mg AUC i stężenia maksymalne są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki; niewielkie odchylenia od proporcjonalności obserwowano w szerszym zakresie 2-80 mg, prawdopodobnie z powodu wiązania benazeprylatu z konwertazą angiotensyny do wysycenia. Dystrybucja: ok. 95% benazeprylu i benazeprylatu wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami), bez wpływu wieku. Objętość dystrybucji benazeprylatu w stanie stacjonarnym ok. 9 litrów. Kumulacja i stan stacjonarny: benazepryl nie kumuluje się, a benazeprylat gromadzi się jedynie w niewielkim stopniu. Okres półtrwania benazeprylatu 10-11 godzin, stan stacjonarny po 2-3 dniach. Efektywny okres półtrwania odpowiadający kumulacji benazeprylatu po dawkach wielokrotnych wynosi 10-11 godzin. Eliminacja: benazepryl eliminowany głównie na drodze metabolizmu; benazeprylat wydalany przez nerki i z żółcią, przy czym u osób z prawidłową czynnością nerek droga nerkowa jest główna. W moczu benazepryl stanowi <1%, a benazeprylat ok. 20% dawki doustnej. Z żółcią wydalane jest ok. 11-12%. Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza po 4 godzinach. Eliminacja benazeprylatu przebiega dwufazowo: półtrwanie fazy początkowej ok. 3 godziny, fazy końcowej ok. 22 godziny; faza końcowa (od 24. godziny) odzwierciedla silne wiązanie benazeprylatu z ACE. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja benazeprylatu ulega spowolnieniu, choć wydalanie z żółcią może częściowo je kompensować. Podeszły wiek, lekka lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) oraz zespół nerczycowy nie wpływają istotnie na kinetykę benazeprylu i benazeprylatu. W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) kinetyka benazeprylatu jest istotnie zmieniona – konieczne zmniejszenie dawki z uwagi na wolniejszą eliminację i zwiększoną kumulację. U pacjentów w schyłkowej fazie choroby nerek benazepryl i benazeprylat są nadal eliminowane z osocza, a klirens nerkowy jest częściowo wyrównywany przez klirens wątrobowy lub eliminację metaboliczną. Zaburzenia czynności wątroby: w marskości wątroby kinetyka i biodostępność benazeprylatu pozostają niezmienione, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Niewydolność serca: wchłanianie i przekształcanie w benazeprylat niezmienione; wydalanie benazeprylatu nieznacznie zwolnione, przez co jego najniższe stężenie w stanie stacjonarnym jest większe niż u zdrowych lub w nadciśnieniu. Hemodializa: systematyczna hemodializa rozpoczęta co najmniej 2 godziny po podaniu nie zmienia istotnie stężeń benazeprylu i benazeprylatu – dodatkowe dawki po dializie nie są potrzebne, usuwane są tylko małe ilości benazeprylatu. Dzieci: klirens benazeprylatu u dzieci w wieku 7-12 lat wynosił 0,35 l/h/kg mc., ponad 2-krotnie więcej niż u zdrowych dorosłych (0,13 l/h/kg mc.); u młodzieży 13-16 lat 0,17 l/h/kg mc., o 27% więcej niż u dorosłych. Okres półtrwania w fazie końcowej u dzieci i młodzieży ok. 5 godzin, tj. 1/3 wartości u dorosłych. Laktacja: brak danych – po dawce 20 mg/dobę przez 3 dni maksymalne stężenie benazeprylu w mleku wynosiło 0,9 µg/l po 1 godzinie, a benazeprylatu 2 µg/l po 1,5 godziny od podania; szacunkowa dawka dobowa u karmionego piersią dziecka <0,14% dawki matczynej w przeliczeniu na masę ciała. Do mleka przenikają niewielkie ilości benazeprylu i benazeprylatu. Brak wpływu farmakokinetycznego: hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon, digoksyna, propranolol, atenolol, nifedypina, amlodypina, naproksen, kwas acetylosalicylowy i cymetydyna nie zmieniają parametrów farmakokinetycznych benazeprylu, a benazepryl nie zmienia istotnie farmakokinetyki tych leków (kinetyki cymetydyny nie badano).