Benralizumab

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych; kod ATC R03DX10. Humanizowane, defukozylowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 kappa skierowane przeciwko eozynofilom. Wiąże się swoiście z podjednostką alfa ludzkiego receptora dla interleukiny-5 (IL-5Rα). Receptor dla IL-5 ulega ekspresji na powierzchni eozynofilów i bazofilów. Brak fukozy w domenie Fc warunkuje wysokie powinowactwo do receptorów FcɣRIII na komórkach efektorowych układu immunologicznego, m.in. komórkach NK, co indukuje apoptozę eozynofilów i bazofilów w mechanizmie nasilonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) i łagodzi zapalenie eozynofilowe. Działanie farmakodynamiczne: w astmie prowadzi do niemal całkowitego zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki, utrzymującego się przez cały okres leczenia. Towarzyszy temu spadek stężenia białek ziarnistości eozynofilów w surowicy – neurotoksyny eozynofilowej (EDN) i białka kationowego eozynofilów (ECP) – oraz zmniejszenie liczby bazofilów we krwi.

Ciężka astma eozynofilowa u dorosłych – leczenie podtrzymujące, uzupełniające, gdy choroba jest nieodpowiednio kontrolowana mimo dużych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi β-mimetykami. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) u dorosłych – leczenie uzupełniające postaci nawracającej lub opornej na leczenie.

Droga podania: podskórnie. W astmie 30 mg pierwsze trzy dawki co 4 tygodnie, następnie co 8 tygodni. W EGPA 30 mg co 4 tygodnie. Miejsce wstrzyknięcia: udo lub brzuch; przy podaniu przez personel medyczny lub opiekuna także górna część ramienia. Unikać miejsc z bolesnością, stłuczeniem, rumieniem lub stwardnieniem skóry. Charakter leczenia: długotrwałe; decyzję o kontynuacji podejmuje się co najmniej raz w roku na podstawie nasilenia i kontroli choroby oraz liczby eozynofilów we krwi. Pominięcie dawki: jak najszybciej wznowić podawanie wg ustalonego schematu; nie podawać dawki podwójnej. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku bez modyfikacji dawki. Brak konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież: w astmie u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności – brak zaleceń dotyczących dawkowania. W astmie poniżej 6 lat brak ustalonego bezpieczeństwa i skuteczności. W EGPA poniżej 18 lat nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności. Uwaga kliniczna: u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami EGPA należy ocenić zasadność kontynuacji leczenia (populacja niebadana).

Bezwzględne przeciwwskazania: - (brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - nie stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy - unikać nagłego odstawienia kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia; ewentualne zmniejszanie dawki stopniowo, pod nadzorem lekarza - ryzyko ciężkich reakcji ogólnoustrojowych, w tym anafilaktycznych i nadwrażliwości (pokrzywka, wysypka), występujących w ciągu godzin, niekiedy z opóźnieniem o kilka dni - anafilaksja w wywiadzie niezwiązana z benralizumabem jako czynnik ryzyka anafilaksji - konieczność trwałego przerwania leczenia w razie reakcji nadwrażliwości - współistniejące zakażenie pasożytami jelitowymi wymagające wcześniejszego leczenia przeciwpasożytniczego; przy zakażeniu w trakcie terapii niereagującym na leczenie – przerwanie do ustąpienia zakażenia - czynne, zagrażające czynności narządów lub życiu objawy EGPA (brak danych z badań)

Nie przeprowadzono badań interakcji. W eliminacji benralizumabu nie uczestniczą enzymy cytochromu P450, pompy efluksowe ani mechanizmy wiązania z białkami, co przemawia przeciw istotnym interakcjom metabolicznym. Nie przewiduje się wpływu benralizumabu na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. W badaniu z udziałem chorych na ciężką astmę w wieku od 12 do 21 lat benralizumab nie zaburzał odpowiedzi humoralnej wywołanej szczepieniem przeciw sezonowemu wirusowi grypy.

Profil bezpieczeństwa w astmie i w EGPA jest zbliżony. W leczeniu astmy najczęściej ból głowy (8%) oraz zapalenie gardła (3%); w leczeniu EGPA najczęściej ból głowy (17%). Zakażenia: zapalenie gardła – często. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, pokrzywka grudkowa, wysypka) – często; reakcja anafilaktyczna o różnym nasileniu – częstość nieznana. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy – często (bardzo często w badaniu dotyczącym EGPA). Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: gorączka oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia – często. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, rumień, świąd, grudki) miały charakter przemijający. Dane dotyczące dzieci i młodzieży są ograniczone. U młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były podobne jak u dorosłych; u dzieci w wieku od 6 do 11 lat profil bezpieczeństwa był podobny do populacji dorosłych i młodzieży.

Dane u ciężarnych ograniczone (mniej niż 300 kobiet w ciąży); w badaniach na zwierzętach bez bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako przeciwciało monoklonalne przenika przez łożysko liniowo wraz z postępem ciąży, stąd ekspozycja płodu prawdopodobnie większa w II i III trymestrze. Zalecane unikanie stosowania w okresie ciąży; podanie ciężarnej rozważać tylko, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy benralizumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub zwierzęcego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmować, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach bez niekorzystnego wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa; parametry proporcjonalne do dawki po podaniu podskórnym w zakresie 2–200 mg. Wchłanianie: okres półtrwania w fazie wchłaniania 3,5 dnia; całkowita biodostępność ok. 59%, bez istotnych różnic względnej biodostępności przy podaniu w brzuch, udo lub górną część ramienia. Dystrybucja: objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym i obwodowym odpowiednio 3,1 l i 2,5 l dla osoby o masie 70 kg. Metabolizm: humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, rozkładane przez enzymy proteolityczne obecne w całym organizmie, nieograniczone do tkanki wątrobowej. Eliminacja: brak dowodów na szlak klirensu zależny od receptorów docelowych; klirens ogólnoustrojowy ok. 0,29 l/dobę; u pacjentów z EGPA ok. 0,22 l/dobę; okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym ok. 15,5 dnia. Zaburzenia czynności nerek: klirens porównywalny u pacjentów z klirensem kreatyniny 30–80 ml/min i u osób z prawidłową czynnością nerek; ograniczone dane przy klirensie kreatyniny <30 ml/min, jednak benralizumab nie jest usuwany przez nerki. Zaburzenia czynności wątroby: przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane w drodze metabolizmu wątrobowego, nie oczekuje się wpływu zmiany czynności wątroby na klirens; początkowe wartości AlAT, AspAT i bilirubiny bez klinicznie istotnego wpływu na klirens. Populacje szczególne: wiek nie wpływa na klirens, brak danych u pacjentów >75 lat; u dzieci i młodzieży 6–17 lat z astmą właściwości farmakokinetyczne odpowiadają obserwowanym u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała; płeć i rasa bez istotnego wpływu na klirens. Interakcje: montelukast, paracetamol, inhibitory pompy protonowej, antybiotyki makrolidowe i teofilina/aminofilina nie wpływały na klirens u pacjentów z astmą.