Benzydamina

Pochodna indazolu o aktywności przeciwzapalnej; należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Ściślej – indolowy NLPZ do stosowania miejscowego i ogólnego. Właściwościami fizykochemicznymi i farmakologicznymi różni się od NLPZ typu kwasu acetylosalicylowego; w przeciwieństwie do NLPZ podobnych do kwasu acetylosalicylowego, które są kwasami lub są metabolizowane do kwasów, benzydamina jest słabą zasadą. Mechanizm przeciwzapalny odmienny od klasycznych NLPZ: słaby inhibitor syntezy prostaglandyn. Cyklooksygenazę i lipooksygenazę skutecznie hamuje dopiero w stężeniu 1 mM i większym. Ponieważ nie hamuje znacząco prostaglandyn, nie wywołuje efektów ubocznych typowych dla leków podobnych do kwasu acetylosalicylowego. Działanie przeciwzapalne opiera się głównie na hamowaniu syntezy prozapalnych cytokin, w tym czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNF-α) i interleukiny-1β (IL-1β), bez znaczącego wpływu na inne cytokiny prozapalne (IL-6 i 8) lub cytokiny przeciwzapalne (IL-10, antagonista receptora IL-1). W mniejszym stopniu dotyczy też białka chemotaktycznego monocytów 1 (MCP-1). Postulowane mechanizmy dodatkowe: hamowanie wybuchu tlenowego neutrofili oraz stabilizacja błony, na co wskazuje hamowanie degranulacji neutrofili i stabilizacja lizosomów. W badaniach in vitro: w stężeniu 10⁻⁴ mol/l nie hamuje cyklooksygenazy ani lipoksygenazy i nie powoduje powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego; w stężeniach > 10⁻⁴ mol/l hamuje w małym stopniu fosfolipazę A2 oraz lizofosfatydylo-acylotransferazę; w stężeniu 10⁻⁴ mol/l pobudza syntezę PGE2 w makrofagach. Ponadto w zakresie stężeń 10⁻⁵ do 10⁻⁴ mol/l zmniejsza tworzenie się wolnych rodników tlenowych w fagocytach, a w stężeniu 10⁻⁴ mol/l hamuje degranulację i agregację limfocytów. Najsilniejszy efekt in vitro to zmniejszenie adhezji leukocytów na śródbłonku naczyniowym (3–4 × 10⁻⁶ mol/l). Na tej podstawie przyjmuje się, że działa przeciwzapalnie poprzez zmniejszenie zmian w naczyniach pod wpływem pobudzonych, przylegających i przemieszczających się leukocytów, czyli działa ochronnie na naczynia. Miejscowe działanie znieczulające wiąże się z oddziaływaniem na kanały kationowe. Przy pH 7,2 ma właściwości lipofilne, charakteryzuje się powinowactwem do błon komórkowych i działa stabilizująco na błony komórkowe oraz działa miejscowo znieczulająco. Efekt farmakodynamiczny: działa specyficznie na miejscowe mechanizmy stanu zapalnego, takie jak ból, obrzęk lub ziarniniak. Stosowana miejscowo wykazuje działanie przeciwzapalne, zmniejszając obrzęk oraz powstawanie wysięku i ziarniniaka; wykazuje właściwości przeciwbólowe, jeśli ból jest spowodowany stanem zapalnym, oraz ma działanie miejscowo znieczulające. Czas do wystąpienia miejscowego działania znieczulającego był krótki. Działa przeciwobrzękowo, ponieważ zmniejsza przepuszczalność włośniczek. Ponadto działa antyseptycznie. Na ogólnoustrojową reakcję czynnościową wpływa niewiele – w niewielkim stopniu wpływa na hipertermię, która jest wskaźnikiem czynnościowej reakcji ogólnoustrojowej. W badaniach na zwierzętach obserwowano dodatkowo: przeciwzakrzepowe działanie u szczurów (ED35 9,5 mg/kg p.o.) oraz zmniejszenie umieralności myszy po podaniu czynnika aktywującego płytki (PAF) (50 mg/kg p.o.; p < 0,05).

Objawowe leczenie bólu oraz stanu zapalnego jamy ustnej i gardła; objawy takie jak ból, zaczerwienienie, obrzęk związane ze stanami zapalnymi jamy ustnej i gardła. Miejscowe leczenie ostrego bólu gardła z towarzyszącymi typowymi objawami stanu zapalnego – bólem, zaczerwienieniem lub obrzękiem w jamie ustnej i gardle. Zastosowanie ginekologiczne (postać dopochwowa): leczenie dolegliwości i objawów (ból, pieczenie, świąd, upławy, zaczerwienienie, obrzęk) w przebiegu zapalenia sromu i pochwy, w przebiegu zapalenia szyjki macicy różnego pochodzenia, również po chemio- i radioterapii, oraz w profilaktyce przed- i pooperacyjnej w ginekologii. Zakres wiekowy: u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 4 kg; wg innej postaci do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Postać do stosowania na błonę śluzową jamy ustnej oraz podania dogardłowego (aerozol, pastylki) i roztwór do irygacji dopochwowej. Aerozol/podanie dogardłowe: dorośli, młodzież i dzieci powyżej 12 lat – od 4 do 8 dawek aerozolu (1,02–2,04 mg chlorowodorku benzydaminy, co odpowiada 0,91–1,82 mg benzydaminy) od 2 do 6 razy na dobę, nie częściej niż co 1,5–3 godziny. Dzieci w wieku od 6 do 12 lat – 4 dawki aerozolu (1,02 mg chlorowodorku benzydaminy, co odpowiada 0,91 mg benzydaminy) od 2 do 6 razy na dobę, nie częściej niż co 1,5–3 godziny. Dzieci poniżej 6 lat – 1 dawka aerozolu na 4 kg masy ciała (0,26 mg chlorowodorku benzydaminy, co odpowiada 0,23 mg benzydaminy na 4 kg mc.) od 2 do 6 razy na dobę, nie częściej niż co 1,5–3 godziny. Dzieci w wieku od 2 do 5 lat o masie ciała co najmniej 4 kg – 1 rozpylenie na 4 kg mc., maksymalnie 4 rozpylenia. Jednorazowo nie stosować więcej niż 4 dawki (1,02 mg chlorowodorku benzydaminy, co odpowiada 0,91 mg benzydaminy). U dzieci poniżej 2 lat stosowanie przeciwwskazane z powodu braku wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności. Pastylki: dorośli i młodzież od 12 lat oraz dzieci w wieku od 6 do 11 lat – 1 pastylka 3 razy na dobę (u dzieci pod kontrolą osoby dorosłej). Ze względu na postać farmaceutyczną nie podawać dzieciom poniżej 6 lat. Warunkiem stosowania u dzieci jest umiejętność kontrolowanego ssania pastylki. Irygacja dopochwowa: dawka dobowa wynosi od 1 do 2 płukań – pochwę płucze się roztworem od 1 do 2 razy na dobę w zależności od nasilenia objawów. Dla uzyskania istotnego efektu terapeutycznego zalecane stosowanie przez minimum 3 dni. Czas leczenia i kontrola: leczenie nie może przekraczać 7 dni. Jeśli w ciągu 3 dni nie nastąpi poprawa lub objawy się nasilą, konieczna ocena kliniczna przez lekarza. Samodzielne leczenie ciągłe nie powinno przekraczać 7 dni, a o ewentualnym przedłużeniu decyduje lekarz. Osoby w podeszłym wieku: brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania; nie ma konieczności jego zmiany. Sposób podania: podczas rozpylania należy wstrzymać oddech; stosowany po posiłku i piciu. Nie stosować u dzieci, które nie potrafią wstrzymać oddechu podczas podawania. Aerozol podawany bezpośrednio do jamy ustnej i gardła; nie połykać. Pastylkę rozpuszczać powoli w jamie ustnej, nie połykać ani nie rozgryzać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wiek poniżej 2 lat Ostrożnie: - nadwrażliwość na kwas salicylowy lub inne NLPZ - nadwrażliwość na salicylany, w tym kwas acetylosalicylowy - astma oskrzelowa lub astma w wywiadzie z ryzykiem skurczu oskrzeli - choroby alergiczne w wywiadzie z ryzykiem skurczu oskrzeli - owrzodzenia jamy ustnej i gardła jako możliwy objaw poważnej choroby, zwłaszcza przy nasileniu objawów, braku poprawy w ciągu 3 dni, gorączce lub innych objawach - krwawienie z dróg rodnych lub upławy przed zastosowaniem dopochwowym - długotrwałe stosowanie ze względu na ryzyko reakcji alergicznej - długotrwałe leczenie z uwagi na możliwy wpływ na florę bakteryjną jamy ustnej - kontakt z oczami

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Miejscowo po podaniu na skórę: reakcje miejscowe takie jak rumień lub wysypka; opisywano także nadwrażliwość na światło. Fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry wystąpiło na dłoniach kobiety po wieloletnim stosowaniu roztworu do higieny okolic intymnych zawierającego benzydaminę 0,1%; zmiany ustąpiły po zaprzestaniu stosowania. Po zastosowaniu w jamie ustnej i gardle: drętwienie lub uczucie kłucia błony śluzowej jamy ustnej; rzadko również reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka, nadwrażliwość na światło i skurcz oskrzeli. Krótko po przyjęciu może wystąpić uczucie drętwienia lub pieczenia w jamie ustnej lub gardle – reakcja związana z normalnym działaniem substancji, ustępująca po krótkim czasie. W pojedynczych przypadkach nudności lub wymioty wywołane odruchem podrażnienia gardła, ustępujące samoistnie po przerwaniu przyjmowania. Zaburzenia żołądka i jelit: rzadko pieczenie i suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często nadwrażliwość na światło; bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy. Przy podaniu miejscowym dopochwowym: wysypka fotoalergiczna, pokrzywka oraz uczucie pieczenia w miejscu zastosowania; miejscowe działania niepożądane są zazwyczaj przemijające, ustępują samoistnie i rzadko wymagają dodatkowego leczenia. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko skurcz krtani. Zaburzenia układu immunologicznego: z częstością nieznaną reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Po wchłonięciu układowym z zastosowania miejscowego: u kobiety stosującej krem z benzydaminą 3% przez 4 miesiące stwierdzono zwiększone stężenia kreatyniny i mocznika w osoczu, odpowiadające istotnemu zmniejszeniu przesączania kłębuszkowego. Po przypadkowym podaniu doustnym 500 mg opisano halucynacje u dziecka, z samoistnym ustąpieniem objawów.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. W III trymestrze ogólnoustrojowe stosowanie inhibitorów syntetazy prostaglandyn może uszkadzać układ krążeniowo-oddechowy oraz nerki płodu; pod koniec ciąży możliwe wydłużenie czasu krwawienia u matki i dziecka oraz opóźnienie porodu. Nie ustalono, czy narażenie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym może być szkodliwe dla zarodka lub płodu. Nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne – wówczas w najmniejszej dawce przez najkrótszy czas. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję niewystarczające. Laktacja: to zależy – brak wystarczających danych o przenikaniu benzydaminy i (lub) jej metabolitów do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Stosowanie ogólnoustrojowe w okresie karmienia piersią nie jest zalecane, natomiast przy podaniu miejscowym nie ma przeciwwskazań do stosowania u kobiet karmiących piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu benzydaminy na płodność u ludzi.

Stosowana miejscowo w zalecanych dawkach nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po połknięciu dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, z maksymalnym stężeniem w osoczu po 1,5–4 h. Po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej i gardła wchłanianie potwierdzono obecnością zauważalnych ilości benzydaminy w osoczu. Po pastylce 3 mg maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 37,8 ng/ml (AUC 367 ng/ml*h) i osiągane było po ok. 2 h, przy czym stężenia te nie są wystarczające do wywołania ogólnoustrojowych efektów farmakologicznych. Po zastosowaniu miejscowym wchłanianie do krążenia jest minimalne i praktycznie brak działania ogólnego. Dystrybucja: cechą charakterystyczną jest tendencja do gromadzenia się w miejscu zmienionym zapalnie. Przy podaniu miejscowym gromadzi się w tkankach objętych procesem zapalnym, gdzie osiąga stężenia skuteczne dzięki zdolności wnikania do komórek nabłonka. Stężenie osiągane miejscowo w tkankach zmienionych zapalnie jest wyższe niż po podaniu doustnym. Metabolizm i eliminacja: około połowa dawki doustnej wydalana jest w postaci niezmienionej przez nerki (10% w ciągu pierwszych 24 h), a pozostała część metabolizowana głównie do N-tlenku. Wydalanie następuje głównie z moczem, w postaci nieaktywnych metabolitów oraz produktów reakcji sprzęgania. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi ok. 8 h.