Benzylopenicylina

Antybiotyk β-laktamowy, o działaniu bakteriobójczym wobec bakterii Gram-dodatnich, ziarniaków Gram-ujemnych, niektórych innych bakterii Gram-ujemnych, krętków i promieniowców. Bakteriobójcze działanie polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej młodych, namnażających się komórek bakterii; przez blokowanie aktywności transpeptydazy hamuje tworzenie wiązań między pentapeptydami mukopolisacharydu ściany komórkowej. Hamuje końcowy etap sieciowania peptydoglikanu poprzez wiązanie i inaktywację transpeptydaz – białek wiążących penicyliny na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej bakterii. Peptydoglikan utrzymuje sztywność ściany i chroni ją przed rozerwaniem osmotycznym. Hamowane mogą być również wcześniejsze etapy syntezy ściany komórkowej; dodatkowym mechanizmem jest liza bakteryjna wskutek inaktywacji endogennych inhibitorów autolizyn bakteryjnych. W dalszym etapie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej. Działa na komórki namnażające się i dzielące. Nie wnika do wnętrza komórki, a zatem nie działa na drobnoustroje wewnątrzkomórkowe. Działanie jest hamowane przez penicylinazę i inne β-laktamazy wytwarzane podczas wzrostu niektórych drobnoustrojów. Oporność: bakterie Gram-dodatnie nabywają oporność głównie przez indukcję β-laktamaz, w tym penicylinaz; enzymy te są uwalniane zewnątrzkomórkowo i hydrolizują pierścień β-laktamowy; oporność ta jest zwykle plazmidowa i może być przenoszona z jednej bakterii na drugą. Bakterie Gram-ujemne wytwarzają β-laktamazy wewnątrz błon komórkowych, kodowane chromosomalnie lub plazmidowo. Modyfikacja białek wiążących penicylinę o zmniejszonym powinowactwie względem leku lub zmniejszona przepuszczalność komórki bakteryjnej stanowią inne, czasami jednocześnie występujące, mechanizmy oporności wrodzonej i nabytej. Wiele drobnoustrojów Gram-ujemnych jest wewnętrznie opornych z powodu niezdolności benzylopenicyliny do przenikania przez ich błony zewnętrzne. Synergizm i antagonizm: wykazuje synergizm z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, zwłaszcza aminoglikozydami, co wykorzystywano wobec enterokoków i innych względnie mało wrażliwych bakterii. Aktywność może być wzmacniana przez kwas klawulanowy i inne inhibitory β-laktamaz. Antagonizm opisywano z niektórymi lekami bakteriostatycznymi, takimi jak chloramfenikol czy tetracykliny, które zakłócają aktywny wzrost bakterii niezbędny do zadziałania benzylopenicyliny.

Zakażenia o umiarkowanie ciężkim przebiegu wywołane przez wrażliwe szczepy bakterii. Zakażenia paciorkowcami grup A, C, H, G, L i M oraz pneumokokami, przebiegające bez bakteriemii: górnych dróg oddechowych; dolnych dróg oddechowych – zapalenie płuc wywołane wrażliwymi i umiarkowanie wrażliwymi na penicylinę szczepami Streptococcus pneumoniae; zapalenie wsierdzia (paciorkowce grupy viridans); zapalenie osierdzia; płonica; paciorkowcowe zakażenia skóry i tkanki podskórnej (róża). Krętkowice: kiła nabyta lub wrodzona (Treponema pallidum); krętkowice endemiczne – kiła endemiczna (bejel, T. pallidum endemicum), malinica/frambezja (T. pallidum pertenue), pinta (T. pallidum carateum). Rzeżączka bez bakteriemii wywołana szczepami Neisseria gonorrhoeae β-laktamazoujemnymi. Mieszane zakażenia gardła (angina Vincenta), dolnych dróg oddechowych i narządów płciowych, wywołane przez wrzecionowce i krętki (Fusobacterium spp., Spirochetes spp.). Różyca (Erysipelothrix rhusiopathiae). Wąglik (Bacillus anthracis). Gorączka szczurza (Streptobacillus moniliformis, Streptobacillus minor). Zapobieganie błonicy (Corynebacterium diphtheriae) w skojarzeniu z antytoksyną. Uwzględnić należy oficjalne wytyczne stosowania leków przeciwbakteryjnych; wskazane jest wykonanie badania lekowrażliwości wyizolowanego drobnoustroju, choć leczenie można wdrożyć przed uzyskaniem wyniku, a po otrzymaniu antybiogramu może być konieczna zmiana leku.

Wyłącznie domięśniowo; penicylinę prokainową należy podawać tylko domięśniowo. Dawka zależy od ciężkości zakażenia, wrażliwości drobnoustroju wywołującego zakażenie, stanu pacjenta, wieku i masy ciała. Dorośli i dzieci ≥4 lat: w większości zakażeń, w zależności od ciężkości, od 600 000 j.m. do 1 200 000 j.m. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych. W zakażeniach paciorkowcami leczenie należy kontynuować przez co najmniej 10 dni. Rzeżączka: 4 800 000 j.m. na dobę; dawkę penicyliny należy podzielić na dwie części i podać w dwa oddzielne miejsca. Dodatkowo doustnie 1 g probenecydu. Kiła: 600 000 j.m. na dobę. Kiła trzeciorzędowa układu nerwowego: 2 400 000 j.m. na dobę oraz doustnie 2,5 g probenecydu. Dzieci w wieku poniżej 4 lat: nie zaleca się podawania penicyliny prokainowej dzieciom w wieku poniżej 4 lat. Niewydolność nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Uwaga: w przypadku ciężkich zakażeń, gdy konieczne jest uzyskanie wysokich stężeń leku we krwi, zaleca się podawanie domięśniowo lub dożylnie benzylopenicyliny potasowej lub sodowej. Sposób podania: iniekcje domięśniowe wykonuje się z dużą ostrożnością, by uniknąć wkłucia igły w żyłę lub wstrzyknięcia dotętniczego oraz nie uszkodzić nerwów obwodowych lub naczyń krwionośnych. Zawiesinę penicyliny należy podawać bezpośrednio po przygotowaniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na antybiotyki β-laktamowe lub prokainę - ciężkie zaburzenia czynności nerek z anurią lub oligurią - zakażenia wywołane przez patogeny wytwarzające β-laktamazy - oporność na penicyliny lub cefalosporyny Ostrożnie: - pacjenci uczuleni na wiele alergenów lub chorujący na astmę, z uwagi na ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości - reakcje alergiczne w wywiadzie, niezależnie od czynnika wywołującego - ciężka niewydolność nerek, ze względu na ryzyko podrażnienia mózgu, drgawek i śpiączki oraz konieczność zmniejszenia dawki - podeszły wiek, z większą podatnością na zaburzenia czynności nerek - leczenie kiły, ze względu na możliwość reakcji Jarisch-Herxheimera, szczególnie groźnej w późnym stadium choroby ze zmianami narządowymi - podanie dużej dawki pojedynczej, z ryzykiem zespołu Hoignè jako reakcji na prokainę - podanie do tętnicy lub w sąsiedztwo nerwów, grożące poważnym uszkodzeniem nerwowo-naczyniowym, martwicą i porażeniem - niemowlęta i małe dzieci, u których występują ciężkie powikłania naczyniowe po wstrzyknięciu - długotrwałe leczenie dużymi dawkami, z ryzykiem neutropenii i choroby posurowiczej po ponad 2 tygodniach

Probenecyd, konkurując z benzylopenicyliną o wydzielanie w kanalikach nerkowych, wydłuża jej okres półtrwania i bywa stosowany celowo w tym celu. Opóźnia on wydalanie penicyliny przez kanaliki nerkowe, zwiększając średnie stężenie oraz wydłużając okres półtrwania antybiotyku w surowicy krwi. Antybiotyki o działaniu bakteriostatycznym, takie jak erytromycyna i tetracyklina, mogą zmniejszać bakteriobójcze działanie penicylin. W trakcie leczenia zmniejsza się skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego dla uniknięcia nieplanowanej ciąży zaleca się dodatkowo niehormonalną metodę antykoncepcji. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wydłużenia czasu krwawienia po doustnym leczeniu antybiotykiem o szerokim spektrum. Niezgodności fizykochemiczne: benzylopenicylina i aminoglikozydy są wzajemnie niezgodne, dlatego wstrzyknięcia należy podawać w oddzielnych miejscach. Wykazuje niezgodność z wieloma lekami kwaśnymi i zasadowymi oraz z licznymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi, w tym amfoterycyną B, niektórymi cefalosporynami i wankomycyną. Duże dawki soli potasowej wymagają ostrożności u pacjentów otrzymujących leki zawierające potas lub diuretyki oszczędzające potas.

Najczęstsze są reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza wysypki skórne; sporadycznie występuje anafilaksja, niekiedy zakończona zgonem. Reakcje natychmiastowe obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę i wysypki plamisto-grudkowe; reakcje późne – reakcje typu choroby posurowiczej oraz niedokrwistość hemolityczną. Po podaniu doustnym: dolegliwości żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności) należą do najczęstszych; sporadycznie bolesność jamy ustnej lub języka, czarny język włochaty. Rzekomobłoniaste zapalenie jelit wiązano ze stosowaniem większości antybiotyków. Pozostałe działania dotyczą głównie dużych dawek dożylnych, a ryzyko jest zwiększone u chorych z niewydolnością nerek. Należą do nich: niedokrwistość hemolityczna i neutropenia (możliwe podłoże immunologiczne); wydłużenie czasu krwawienia i upośledzenie czynności płytek; drgawki i inne objawy toksyczności OUN (po podaniu dooponowym opisywano encefalopatię, mogącą być śmiertelną); zaburzenia elektrolitowe z powodu dużych ilości podawanego potasu lub sodu. Rzadko z niektórymi penicylinami opisywano zapalenie wątroby i żółtaczkę cholestatyczną. Nefropatia i śródmiąższowe zapalenie nerek (możliwe podłoże immunologiczne) mogą być wywołane przez penicyliny. Neutropenia: opisywano ją u chorych otrzymujących duże dawki beta-laktamów, z częstością od 5 do ponad 15% przy leczeniu trwającym 10 dni lub dłużej; objawy ostrzegawcze to gorączka, wysypka i eozynofilia; podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami zaleca się monitorowanie liczby leukocytów. Reakcja Jarischa-Herxheimera: może wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia u części chorych na kiłę i inne krętkowice, prawdopodobnie wskutek uwalniania endotoksyn z zabitych krętków; objawy to gorączka, dreszcze, ból głowy i odczyny w miejscu zmian; reakcja może być groźna w kile sercowo-naczyniowej lub przy zaniku nerwu wzrokowego. Dane z charakterystyk (postać domięśniowa prokainowa): Bardzo rzadko: zakażenia drożdżakami z rodzaju Candida. Rzadko: neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, zwłaszcza u pacjentów, którym podawano duże dawki leku przez dłuższy czas. Reakcja nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, reakcje przypominające chorobę posurowiczą, reakcja Jarischa-Herxheimera. Bóle mięśni, bóle stawów. Gorączka, dreszcze. Częstość nieznana: drgawki – obserwowano u pacjentów otrzymujących duże dawki penicyliny i (lub) u pacjentów z niewydolnością nerek. Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy (zarówno w trakcie leczenia, jak i po zakończonej terapii). Przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i aminotransferaz. Wysypka, pokrzywka, plamica, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Przemijające zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ból, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia; po wielokrotnych podaniach w ten sam mięsień – zwłóknienie oraz atrofia; zespół Hoignègo.

W badaniach na szczurach, myszach i królikach, którym podawano penicylinę w dawkach znacznie przewyższających przeciętne dawki stosowane u ludzi, nie stwierdzono działania teratogennego; antybiotyk nie wpływał na płodność ani nie powodował uszkodzenia płodu. Dotychczasowe obserwacje u kobiet przyjmujących penicylinę w ciąży również potwierdzają brak negatywnego wpływu na płód. Wobec braku odpowiednio licznych, dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Laktacja: ograniczone – benzylopenicylina prokainowa przenika do mleka matki, dlatego podczas karmienia piersią wymaga zachowania ostrożności.

Brak danych o ujemnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych; u niektórych pacjentów mogą jednak wystąpić działania niepożądane osłabiające zdolność prowadzenia pojazdów.

Wchłanianie: po podaniu domięśniowym soli rozpuszczalnych w wodzie szybko pojawia się we krwi, a stężenia maksymalne osiągane są zwykle po 15–30 min; po dawce 600 mg opisywano szczytowe stężenie w osoczu ok. 12 µg/ml. Podana doustnie jest dość szybko inaktywowana przez kwas żołądkowy i wchłania się tylko do ok. 30%, głównie z dwunastnicy; maksymalne stężenie w osoczu zwykle po ok. 1 h. Dla uzyskania stężeń w osoczu porównywalnych z tymi po wstrzyknięciu domięśniowym może być konieczne podanie doustnie nawet 5-krotnie większej dawki. Wchłanianie znacznie różni się osobniczo i jest lepsze przy zmniejszonym wydzielaniu kwasu żołądkowego, m.in. u noworodków i osób w podeszłym wieku. Pokarm zmniejsza wchłanianie. Dystrybucja: szeroko rozmieszczana w zmiennych stężeniach w tkankach i płynach ustrojowych; przenika do płynu opłucnowego, osierdziowego, otrzewnowego i maziowego, natomiast bez stanu zapalnego tylko w niewielkim stopniu do jam ropni, obszarów beznaczyniowych, oka, ucha środkowego i płynu mózgowo-rdzeniowego. Tkanka objęta zapaleniem jest łatwiej penetrowana – np. w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych uzyskiwane są wyższe stężenia w PMR. Do PMR w stanie zapalnym przenika słabiej, osiągając jedynie ok. 5% stężenia w surowicy; w niewielkich ilościach przenika do kości, tkanki mózgowej, cieczy wodnistej oka i mleka matki. Przenika przez łożysko do krążenia płodowego, a niewielkie ilości pojawiają się w mleku kobiecym. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 45–65%. Okres półtrwania: w osoczu krótki, ok. 30 min, z dużym zróżnicowaniem osobniczym; u osób z niewydolnością nerek może się wydłużyć nawet do 10 h. Może być również dłuższy u noworodków i osób w podeszłym wieku z powodu zmniejszonej czynności nerek. Metabolizm: w ok. 40% metabolizowana w wątrobie do kwasu penicyloilowego. Eliminacja: wydalana głównie z moczem. Szybko wydalana z moczem, głównie na drodze sekrecji kanalikowej; ok. 20% dawki doustnej pojawia się w moczu w postaci niezmienionej, a ok. 60–90% dawki wodnego roztworu podanego domięśniowo pojawia się w moczu, głównie w pierwszej godzinie. Znaczne stężenia osiągane są w żółci, ale przy prawidłowej czynności nerek tą drogą wydalane są tylko niewielkie ilości. Dializa: usuwana podczas hemodializy. Sekrecja kanalikowa i interakcja z probenecydem: sekrecja kanalikowa nerkowa jest hamowana przez probenecyd, który bywa podawany w celu zwiększenia stężenia penicyliny w osoczu. Aktywny transport z PMR jest zmniejszany przez probenecyd; w mocznicy inne kwasy organiczne mogą kumulować się w PMR i konkurować z benzylopenicyliną o transport aktywny, co może prowadzić do toksycznych stężeń wystarczających do wywołania drgawek. Niewydolność nerek: duże dawki mogą wymagać zmniejszenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.