Berotralstat

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne, stosowane w leczeniu wrodzonego obrzęku naczynioruchowego; inhibitor kalikreiny osoczowej. Kalikreina osoczowa jest proteazą serynową rozszczepiającą kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HMWK) i uwalniającą bradykininę – silny czynnik rozszerzający naczynia, zwiększający ich przepuszczalność. We wrodzonym obrzęku naczynioruchowym (HAE) spowodowanym niedoborem lub nieprawidłowym działaniem inhibitora C1 (C1-INH) upośledzona jest regulacja aktywności kalikreiny osoczowej, co prowadzi do jej niekontrolowanego wzrostu, uwalniania bradykininy i w konsekwencji do napadów obrzęku naczynioruchowego. Elektrofizjologia serca: w dawce 150 mg raz na dobę, przy Cmax w stanie stacjonarnym, średnie wydłużenie skorygowanego odstępu QT wynosiło 3,4 ms (górna granica 90% CI 6,8 ms), poniżej progu 10 ms budzącego obawy. Przy dawce supraterapeutycznej 450 mg raz na dobę, dającej ekspozycję czterokrotnie większą, skorygowany odstęp QT wydłużał się średnio o 21,9 ms.

Rutynowe zapobieganie nawracającym napadom wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (HAE) u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

Droga podania: doustna; kapsułkę można przyjąć z jedzeniem o dowolnej porze dnia. Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat o masie ciała ≥40 kg: 150 mg raz na dobę. Pominięcie dawki: przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, nie przekraczając stosowania jednej dawki na dobę. Nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. Podeszły wiek: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: w postaci łagodnej lub umiarkowanej bez dostosowania dawki; w postaci ciężkiej wskazane unikanie stosowania. Gdy leczenie konieczne – rozważyć odpowiednie monitorowanie, np. EKG. Brak danych w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy; z ostrożności zaleca się unikanie stosowania. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej bez dostosowania dawki; unikać w postaci umiarkowanej lub ciężkiej (klasa B lub C w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież <12 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - nieprzeznaczony do leczenia ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) - masa ciała poniżej 40 kg – brak danych, należy unikać stosowania - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby ze względu na zwiększone stężenie w surowicy i ryzyko wydłużenia odstępu QT; należy unikać stosowania - ciężkie zaburzenia czynności nerek z ryzykiem wydłużenia odstępu QT; zaleca się unikanie stosowania - zaburzenia gospodarki elektrolitowej jako niezależny czynnik ryzyka wydłużenia odstępu QT; zaleca się unikanie stosowania - już występujące wydłużenie odstępu QT, nabyte lub rodzinne; zaleca się unikanie stosowania - podeszły wiek jako czynnik ryzyka wydłużenia odstępu QT; zaleca się unikanie stosowania - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT; zaleca się unikanie stosowania

Berotralstat jest substratem P-gp i BCRP. Cyklosporyna, będąca inhibitorem P-gp i BCRP, obniża Cmax pojedynczej dawki 150 mg o 7% i zwiększa AUC o 27%; jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp i BCRP nie wymaga dostosowania dawki berotralstatu. Natomiast induktory P-gp i BCRP (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie berotralstatu w osoczu i osłabiać jego skuteczność – ich łącznego stosowania nie zaleca się. Jako inhibitor enzymów metabolizujących berotralstat może zwiększać ekspozycję na leki podawane jednocześnie. Substraty CYP3A4: jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa Cmax i AUC doustnego midazolamu odpowiednio o 45% i 124% oraz Cmax i AUC amlodypiny odpowiednio o 45% i 77%. Może zwiększać stężenie innych substratów CYP3A4, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, fentanyl), które mogą wymagać dostosowania dawki. Substraty CYP2D6: jako umiarkowany inhibitor CYP2D6 zwiększa Cmax i AUC dekstrometorfanu odpowiednio o 196% i 177% oraz Cmax i AUC dezypraminy odpowiednio o 64% i 87%. Może nasilać ekspozycję na inne substraty CYP2D6, szczególnie o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tiorydazyna, pimozyd) lub wymagające monitorowania (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), z możliwą koniecznością dostosowania dawki. Substraty CYP2C9: jako słaby inhibitor CYP2C9 zwiększa Cmax i AUC tolbutamidu odpowiednio o 19% i 73%, jednak przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych głównie przez CYP2C9 (np. tolbutamid) nie zaleca się dostosowania dawki. Substraty CYP2C19: nie jest inhibitorem CYP2C19 (Cmax i AUC omeprazolu wzrastały jedynie o 21% i 24%), dlatego przy lekach metabolizowanych głównie przez CYP2C19 (np. omeprazol) nie zaleca się dostosowania dawki. Substraty P-gp: jako słaby inhibitor P-gp zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 58% i 48%. Przy substratach P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna) lub wymagających monitorowania (np. dabigatran eteksylan) może być konieczne dostosowanie dawki. Doustne leki antykoncepcyjne: jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4. Z dezogestrelem zwiększał AUC etonogestrelu (aktywnego metabolitu) o 58% bez wpływu na Cmax, a wpływ na przekształcenie dezogestrelu w etonogestrel z udziałem CYP2C9 był nieistotny – nie zaleca się dostosowania dawki.

Najczęstsze: ból brzucha (ok. 21%), biegunka (ok. 15%), ból głowy (ok. 13%). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe pojawiają się głównie w pierwszych 1–3 mies. leczenia (mediana wystąpienia: 66 dni dla bólu brzucha, 45 dni dla biegunki) i ustępują samoistnie, mimo kontynuacji terapii. Ból brzucha w niemal wszystkich przypadkach (99%) łagodny lub umiarkowany, mediana czasu trwania 3,5 dnia; biegunka w 98% przypadków łagodna lub umiarkowana, mediana czasu trwania 3,2 dnia. Bardzo często: ból głowy (w tym zatokowy); ból brzucha, biegunka. Często: wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcia; wysypka; wzrost aktywności AlAT i AspAT. Nieznana: nudności. Wątroba: podwyższenie wyników prób czynnościowych wątroby, głównie u osób, które w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii przerwały leczenie androgenami; zwykle poprawa w trakcie kontynuacji lub po odstawieniu berotralstatu. Należy unikać nagłego odstawiania androgenów bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki; stosowanie niezalecane u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję niewystarczające. Stosowanie w okresie ciąży niezalecane. Laktacja: ograniczone – na podstawie danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie do mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wpływa w nieistotnym stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: ekspozycja (Cmax i AUC) rośnie w sposób ponadproporcjonalny do dawki, a stan stacjonarny osiągany jest między 6. a 12. dniem. Pokarm nie wpływa na Cmax ani AUC, natomiast tłusty posiłek wydłuża medianę tmax o ok. 3 godz. – z 2 godz. na czczo do 5 godz. po posiłku. Przyjmowanie z jedzeniem ogranicza zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 99%; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu ok. 0,92. W stanie stacjonarnym Vd/F wynosi ok. 3 123 l dla dawki 150 mg raz na dobę. Metabolizm: metabolizowany przez CYP2D6 i CYP3A4, z niewielką przemianą in vitro. stanowi 34% całkowitej radioaktywności osocza, z 8 metabolitami (każdy 1,8–7,8%), z których budowa 5 jest znana; aktywność farmakologiczna metabolitów nieznana. Sam jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4 oraz słabym inhibitorem CYP2C9; nie hamuje CYP2C19. W dawce dwukrotnie większej od zalecanej jest słabym inhibitorem P-gp i nie jest inhibitorem BCRP. Eliminacja: mediana okresu półtrwania ok. 93 godz. (zakres 39–152 godz.). ok. 9% wydalane z moczem (3,4% w postaci niezmienionej), a 79% z kałem, przy czym ok. połowę frakcji w kale stanowi niezmieniony berotralstat. Szczególne grupy: wiek, płeć i rasa nie wpływają istotnie na farmakokinetykę; mniejsza masa ciała zwiększa ekspozycję, lecz różnicy nie uznaje się za istotną klinicznie i nie zaleca się dostosowania dawki w żadnej grupie demograficznej. U młodzieży 12–<18 lat o masie ≥40 kg ekspozycja jest nieznacznie większa (o 29%), lecz bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: przy ciężkich zaburzeniach (eGFR poniżej 30 ml/min) Cmax wzrasta o 39% bez zmian AUC. W łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nie jest wymagane dostosowanie dawki. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami mogą być narażeni na wydłużenie odstępu QT – zaleca się unikanie stosowania. Farmakokinetyki nie badano u wymagających hemodializy; z uwagi na silne wiązanie z białkami usunięcie w hemodializie jest mało prawdopodobne. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A) farmakokinetyka niezmieniona; w umiarkowanych Cmax wzrasta o 77%, a AUC0–∞ o 78%; w ciężkich Cmax wzrasta o 27%, a AUC0–∞ zmniejsza się o 6%. Szacowany wzrost średniej QTcF w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach wynosił maksymalnie 8,8 ms. Należy unikać stosowania w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasy B lub C w skali Childa-Pugha). Podeszły wiek: nie badano powyżej 75 lat, nie oczekuje się wpływu wieku na ekspozycję.