Bikalutamid

Niesteroidowy antyandrogen; pozbawiony innej aktywności endokrynnej. Wiąże się z receptorem androgenowym typu dzikiego (normalnym), nie aktywując ekspresji genu, co hamuje stymulację androgenową; następstwem tego hamowania jest zmniejszenie (regresja) guza gruczołu krokowego. Działa przez blokowanie wychwytu i (lub) wiązania androgenów w tkankach docelowych – mechanizm wspólny dla niesteroidowych związków o właściwościach przeciwandrogenowych, które hamują wychwyt i (lub) wiązanie androgenów w tkankach docelowych. Racemat, którego działanie przeciwandrogenne jest niemal wyłącznie związane z R-enancjomerem. Klinicznie u niektórych pacjentów po zakończeniu leczenia może wystąpić zespół odstawienia antyandrogenów.

Miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego u pacjentów z dużym ryzykiem progresji choroby, w monoterapii lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub po radioterapii. Miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego bez przerzutów u pacjentów, u których kastracja chirurgiczna lub farmakologiczna, lub stosowanie innych leków nie jest właściwe lub akceptowane. Zaawansowany rak gruczołu krokowego – w połączeniu z analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub z kastracją chirurgiczną.

Droga podania doustna; tabletki połyka się w całości, popijając wodą. Dorośli mężczyźni, w tym w podeszłym wieku: W dawce 150 mg – jedna tabletka 150 mg doustnie raz na dobę; leczenie prowadzone nieprzerwanie przez co najmniej 2 lata lub do czasu progresji choroby. W dawce 50 mg – jedna tabletka 50 mg raz na dobę; rozpoczęcie co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem stosowania analogu LHRH lub jednocześnie z kastracją chirurgiczną. Dzieci i młodzież: przeciwwskazany. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu bikalutamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona kumulacja bikalutamidu; teoretycznie można w tym przypadku rozważyć przyjmowanie jednej tabletki co drugi dzień, aczkolwiek nie ma doświadczenia z takim stosowaniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - kobiety, dzieci i młodzież - jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu lub cyzaprydu Ostrożnie: - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby - zmniejszona tolerancja glukozy przy skojarzeniu z agonistami LHRH, mogąca objawiać się cukrzycą lub utratą kontroli glikemii u chorych z wcześniejszą cukrzycą, z zaleceniem monitorowania glikemii - leki metabolizowane głównie przez CYP 3A4 (bikalutamid hamuje ten izoenzym) - czynniki ryzyka lub wydłużenie odstępu QT w wywiadzie oraz jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT (ryzyko torsade de pointes) - nadwrażliwość na światło z zaleceniem unikania ekspozycji na światło słoneczne i UV - jednoczesne stosowanie pochodnych kumaryny (nasilenie działania przeciwzakrzepowego, wydłużenie PT/INR, ryzyko krwawienia, kontrola PT/INR)

Hamuje in vitro izoenzymy cytochromu P450, najsilniej CYP3A4, słabiej CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Przy jednoczesnym podawaniu przez 28 dni ekspozycja na midazolam (AUC) zwiększyła się o około 80%, co może mieć znaczenie dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Przeciwwskazane skojarzenia: jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu i bikalutamidu jest przeciwwskazane. Ostrożnie z substratami metabolizowanymi przez P450: należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu ze związkami takimi jak cyklosporyna i blokery kanałów wapniowych. Może być wskazane zmniejszenie dawki wyżej wymienionych leków, szczególnie, jeśli istnieją oznaki nasilenia działania lub działań niepożądanych. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się kontrolowanie jej stężenia w osoczu oraz monitorowanie stanu klinicznego pacjenta podczas rozpoczynania lub po zakończeniu leczenia bikalutamidem. Leki hamujące utlenianie: ostrożnie przy jednoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi procesy utleniania, np. cymetydyną lub ketokonazolem, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia bikalutamidu w osoczu, co teoretycznie może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Leki przeciwzakrzepowe: bikalutamid może wypierać warfarynę, pochodną kumaryny o działaniu przeciwzakrzepowym, z jej połączeń z białkami osocza. Zgłaszano przypadki zwiększenia czasu protrombinowego (PT) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny z bikalutamidem. Zaleca się dokładne monitorowanie PT/INR oraz rozważenie dostosowania dawki leku przeciwzakrzepowego. Wydłużenie odstępu QT: leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, dlatego należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT lub mogącymi wywołać torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne. Brak interakcji: nie wykazano interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między bikalutamidem i analogami LHRH.

Bardzo często: niedokrwistość (wg jednej z charakterystyk często), zawroty głowy (wg innej – często), uderzenia gorąca; ból brzucha, zaparcia, nudności; krwiomocz; wysypka; ginekomastia i tkliwość piersi – u większości pacjentów otrzymujących w monoterapii bikalutamid 150 mg występowała ginekomastia i (lub) ból w piersi; w badaniach objawy te były ciężkie u około 5% pacjentów; ginekomastia może nie ustąpić spontanicznie po przerwaniu leczenia, szczególnie długotrwałego, przy czym może być zmniejszona w przypadku jednoczesnej kastracji; osłabienie, obrzęk. Często: zmniejszone łaknienie; obniżone libido, depresja; senność; niestrawność, wzdęcia; łysienie, nadmierne owłosienie i (lub) odrastanie włosów, suchość skóry, świąd; impotencja/zaburzenia erekcji; ból w klatce piersiowej; zwiększenie masy ciała. Ze strony serca: zawał mięśnia sercowego (odnotowano przypadki śmiertelne), niewydolność serca – obserwowane w badaniach farmakoepidemiologicznych agonistów LHRH i antyandrogenów stosowanych w leczeniu raka gruczołu krokowego; ryzyko wydaje się zwiększone w przypadku stosowania bikalutamidu w dawce 50 mg w skojarzeniu z agonistami LHRH. Ze strony wątroby: hepatotoksyczność, żółtaczka, hipertransaminazemia – zmiany czynności wątroby rzadko mają ciężki przebieg, często były przemijające, ustępowały lub ulegały poprawie w czasie trwania leczenia lub po jego zaprzestaniu. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka; śródmiąższowa choroba płuc (odnotowano przypadki śmiertelne). Rzadko: niewydolność wątroby (odnotowano przypadki zgonów) – występowała w rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych bikalutamidem, ale związku przyczynowego nie ustalono w sposób pewny; należy rozważyć regularne monitorowanie czynności wątroby; nadwrażliwość na światło. Częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT. Ponadto zgłaszano zwiększenie wartości PT/INR w wyniku interakcji pomiędzy lekami przeciwzakrzepowymi – pochodnymi kumaryny a bikalutamidem.

Przeciwwskazany u kobiet; nie wolno go stosować u kobiet w okresie ciąży. Przeciwwskazany także w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne zaburzenia płodności u samców; należy zakładać występowanie okresowej ograniczonej płodności lub niepłodności u mężczyzn.

Mało prawdopodobny istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; niekiedy jednak możliwa senność. W razie jej wystąpienia zalecana szczególna ostrożność.

Dobrze wchłaniany po podaniu doustnym; wchłanianie powolne, ale dobre. Brak klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność. Silne wiązanie z białkami osocza: racemat 96%, (R)-enancjomer 99,6%. Intensywnie metabolizowany w wątrobie (utlenianie i sprzęganie z kwasem glukuronowym). Czynny R-enancjomer głównie przez utlenianie, nieaktywny S-enancjomer głównie przez glukuronidację. Metabolity eliminowane przez nerki i z żółcią w przybliżeniu w równych proporcjach. Po wydaleniu z żółcią następuje hydroliza glukuronidów; w moczu nie stwierdza się bikalutamidu w postaci niezmienionej. R-enancjomer odpowiada za działanie: w stanie stacjonarnym stanowi ok. 99% enancjomerów w krążeniu. Ma długi okres półtrwania – około 1 tygodnia; u ludzi ok. 6–7 dni, może ulegać dalszemu wydłużeniu w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. S-enancjomer jest szybko wydalany w porównaniu z R-enancjomerem. Wskutek długiego t½ stężenie R-enancjomeru w osoczu przy podawaniu codziennym zwiększa się około 10-krotnie. Stężenie w stanie stacjonarnym zależne od dawki: ok. 22 µg/ml przy 150 mg/dobę, ok. 9 µg/ml przy 50 mg raz na dobę. Metabolizm CYP: R-enancjomer jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, w mniejszym stopniu hamuje CYP2C9, 2C19 i 2D6. Grupy specjalne: farmakokinetyka R-enancjomeru nie zależy od wieku, zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby eliminacja R-enancjomeru z osocza jest wolniejsza. Ekspozycja partnerki: średnie stężenie R-bikalutamidu w nasieniu ok. 4,9 µg/ml; ilość potencjalnie przekazywana partnerce podczas stosunku niewielka, ok. 0,3 µg/kg – mniejsza niż wartość wywołująca zmiany u potomstwa zwierząt laboratoryjnych.