Bilastyna

Lek przeciwhistaminowy do stosowania ogólnego (kod ATC R06AX29); w postaci ocznej klasyfikowany jako lek oftalmologiczny zmniejszający przekrwienie i przeciwalergiczny, kod ATC S01GX13. Niesedatywny, długo działający antagonista histaminy drugiej generacji o selektywnym powinowactwie do obwodowych receptorów H1, bez widocznego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Antagonizuje histaminę, stabilizuje komórki tuczne i zapobiega indukowanej przez histaminę produkcji cytokin zapalnych przez ludzkie komórki nabłonka spojówki, przeciwdziałając świądowi, rozszerzeniu naczyń oraz zwiększeniu ich przepuszczalności prowadzącym do zaczerwienienia, obrzęku i zapalenia powiek. Hamuje zależne od histaminy powstawanie bąbli oraz zaczerwienienia skóry przez 24 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki.

Objawowe leczenie sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywki; leczenie ocznych objawów przedmiotowych i podmiotowych sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia spojówek. Populacje: dorośli i młodzież w wieku od 12 lat; postać 10 mg u dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała co najmniej 20 kg; u dorosłych oraz u dzieci w wieku 2 lat i starszych.

Podanie doustne. Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat: 20 mg raz na dobę w łagodzeniu objawów sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywki. Tabletkę przyjmuje się godzinę przed lub dwie godziny po posiłku bądź wypiciu soku owocowego. Dzieci: w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg – 10 mg raz na dobę w łagodzeniu objawów sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywki. U dzieci w wieku od 2 do 6 lat o masie ciała co najmniej 15 kg odpowiednie są postacie: tabletki 10 mg ulegające rozpadowi w jamie ustnej oraz roztwór doustny 2,5 mg/ml. U dzieci w wieku poniżej 6 lat o masie ciała poniżej 20 kg dostępne dane nie pozwalają na ustalenie zaleceń dawkowania, dlatego w tej grupie wiekowej nie należy stosować. Postać ulegająca rozpadowi w jamie ustnej: umieszczana w jamie ustnej, gdzie ulega szybkiemu rozpuszczeniu w ślinie, co umożliwia łatwe połknięcie; można ją również rozpuścić w wodzie przed podaniem. Do rozpuszczania nie stosuje się soku grejpfrutowego ani innych soków owocowych. Postać kropli do oczu: u dorosłych oraz dzieci w wieku 2 lat i starszych – jedna kropla do worka spojówkowego chorego oka raz na dobę. Poprawa objawów zwykle widoczna w ciągu kilku dni, w niektórych przypadkach potrzebne jest dłuższe leczenie, do 8 tygodni; po uzyskaniu poprawy leczenie kontynuuje się tak długo, jak to konieczne do jej utrzymania, jednak nie dłużej niż 8 tygodni bez porady lekarza. Czas leczenia: w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek leczenie ogranicza się do okresu ekspozycji na alergeny; w postaci sezonowej można je przerwać po ustąpieniu objawów i wznowić po ich nawrocie, a w postaci całorocznej można zaproponować leczenie ciągłe w okresach narażenia na alergeny. W pokrzywce czas leczenia zależy od rodzaju, czasu trwania i przebiegu dolegliwości. Szczególne grupy pacjentów: nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Badania u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek wskazują, że dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Brak doświadczenia klinicznego u dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby; ponieważ jednak bilastyna nie jest metabolizowana i jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem i kałem, nie przyjmuje się, aby zaburzenia czynności wątroby zwiększały narażenie ogólnoustrojowe powyżej marginesu bezpieczeństwa, dlatego dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci z zaburzeniami czynności nerek oraz z zaburzeniami czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci poniżej 2 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg - dzieci w wieku od 2 do 5 lat Ostrożnie: - zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT/QTc - zaburzenia rytmu serca w wywiadzie - hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia - stwierdzone wydłużenie odstępu QT lub znaczna bradykardia - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT/QTc - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów glikoproteiny P (ketokonazol, erytromycyna, cyklosporyna, rytonawir, diltiazem) - wystąpienie ciężkich reakcji lub objawów nadwrażliwości (konieczność przerwania leczenia) - reakcje w miejscu podania ocznego: podrażnienie oka, ból, zaczerwienienie, zmiana widzenia (rozważyć przerwanie leczenia) - przemijające pogorszenie ostrości widzenia po podaniu do worka spojówkowego

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Pokarm i soki owocowe: pokarm zmniejsza biodostępność bilastyny po podaniu doustnym o 30%. W postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej efekt ten jest mniejszy – pokarm zmniejsza biodostępność tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej 10 mg o 20%. Jednoczesne spożycie soku grejpfrutowego zmniejsza biodostępność bilastyny o 30%. Efekt ten może dotyczyć również innych soków owocowych; stopień zmniejszenia biodostępności może różnić się w zależności od producenta i owoców. Mechanizmem jest zahamowanie transportera wychwytu OATP1A2, dla którego bilastyna jest substratem. Substraty lub inhibitory OATP1A2, np. rytonawir i ryfampicyna, również mogą zmniejszać stężenie bilastyny w osoczu. Ketokonazol, erytromycyna: jednoczesne podanie bilastyny 20 mg raz na dobę z ketokonazolem 400 mg raz na dobę lub erytromycyną zwiększa dwukrotnie AUC oraz dwu- lub trzykrotnie maksymalne stężenie (Cmax) bilastyny. Wynika to z interakcji z jelitowymi transporterami wypływu, ponieważ bilastyna jest substratem P-glikoproteiny i nie jest metabolizowana. Zmiany te nie wpływają na profil bezpieczeństwa bilastyny ani ketokonazolu czy erytromycyny. Inne substraty lub inhibitory P-gp, takie jak cyklosporyna, również mogą zwiększać stężenie bilastyny w osoczu. Diltiazem: jednoczesne podanie bilastyny 20 mg raz na dobę i diltiazemu 60 mg raz na dobę zwiększa Cmax bilastyny o 50%. Efekt tłumaczy interakcja z jelitowymi transporterami wypływu i wydaje się nie mieć wpływu na profil bezpieczeństwa bilastyny. Lorazepam: jednoczesne stosowanie bilastyny 20 mg raz na dobę i lorazepamu 3 mg raz na dobę przez 8 dni nie nasilało uspokajającego działania lorazepamu na ośrodkowy układ nerwowy. Dzieci: brak badań klinicznych interakcji bilastyny u dzieci – przy przepisywaniu należy kierować się wynikami badań interakcji u dorosłych. Podanie do oka: z uwagi na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu do oka nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi. Przy jednoczesnym stosowaniu innych produktów miejscowych do oczu należy zachować 5-minutowy odstęp między aplikacjami.

Profil bezpieczeństwa u dorosłych i młodzieży chorujących na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą idiopatyczną pokrzywkę, leczonych bilastyną w dawce 20 mg, był porównywalny z placebo (12,7% w stosunku do 12,8%). Najczęściej zgłaszane: bóle głowy, senność, zawroty głowy i uczucie zmęczenia. Postać doustna (dawka 20 mg u dorosłych i młodzieży). Często: senność, ból głowy. Niezbyt często: opryszczka wargowa; wzmożone łaknienie; lęk, bezsenność; zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Ze strony serca niezbyt często: blok prawej odnogi pęczka Hisa, arytmia zatokowa, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie oraz inne nieprawidłowości w zapisie EKG. Ze strony układu oddechowego niezbyt często: duszność, dyskomfort w nosie, suchość błony śluzowej nosa. Ze strony przewodu pokarmowego niezbyt często: ból w nadbrzuszu, ból brzucha, nudności, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, biegunka, suchość w jamie ustnej, niestrawność, zapalenie żołądka. Ponadto niezbyt często: świąd; uczucie zmęczenia, wzmożone pragnienie, złagodzenie dotychczasowych objawów, gorączka, osłabienie. W badaniach diagnostycznych niezbyt często: zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, zwiększone stężenie kreatyniny oraz triglicerydów we krwi, a także zwiększenie masy ciała. Z częstością nieznaną (dane po wprowadzeniu do obrotu): kołatanie serca, częstoskurcz, reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, duszność, wysypka, miejscowy obrzęk i rumień) oraz wymioty obserwowano w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Przypadki wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie zgłaszano także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Postać doustna u dzieci (2–11 lat, dawka 10 mg). Odsetek dzieci, u których zaobserwowano działania niepożądane, był podobny jak u pacjentów przyjmujących placebo (68,5% w stosunku do 67,5%). Często: zapalenie błony śluzowej nosa; ból głowy; alergiczne zapalenie spojówek; ból brzucha lub ból w nadbrzuszu. Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, utrata przytomności; podrażnienie oczu; biegunka, nudności, obrzęk warg; wysypka, pokrzywka; uczucie zmęczenia. U młodzieży (od lat 12 do 17) częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były takie same jak u dorosłych. Postać kropli do oczu (roztwór 6 mg/mL, dorośli). Działań niepożądanych można oczekiwać u około 9,7% pacjentów. Nie zgłoszono żadnego ciężkiego ani poważnego zdarzenia niepożądanego. Niezbyt często: zaburzenia smaku, ból głowy; zespół suchego oka, wydzielina z oka, podrażnienie oka, zwiększone łzawienie, dyskomfort w oku. W okresie po wprowadzeniu do obrotu bilastyny w postaciach do podawania doustnego, reakcje nadwrażliwości obserwowano z nieznaną częstością występowania.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania w zakresie toksycznego wpływu na rozród, przebieg porodu czy rozwój noworodka. W postaci doustnej, dla zachowania środków ostrożności, zaleca się unikanie stosowania podczas ciąży. Odmiennie przy podaniu do oka: toksyczny wpływ na rozród u zwierząt obserwowano jedynie przy narażeniu doustnym ponad 1000-krotnie większym niż stężenie u ludzi po podaniu do oka, wobec czego nie przewiduje się żadnych skutków w czasie ciąży, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu do oka jest znikoma. Karmienie piersią: u ludzi nie badano wydzielania bilastyny do mleka. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wykazały wydzielanie bilastyny do mleka. Dla postaci doustnej decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści dla matki wynikających z leczenia. Przy podaniu do oka, ze względu na małe wchłanianie ogólnoustrojowe bilastyny po podaniu do oka nie przewiduje się wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią po podaniu do oka matki karmiącej. Płodność: brak lub nieliczne dane kliniczne dotyczące wpływu na płodność. Badania na szczurach nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność. Przy podaniu do oka nie przewiduje się wpływu na płodność u ludzi, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na bilastynę po podaniu do oka jest znikoma.

Postać doustna: w badaniu u dorosłych dawka 20 mg nie wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów; mimo to indywidualna reakcja na leczenie może być różna, dlatego należy poradzić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do momentu sprawdzenia swojej reakcji na bilastynę. Postać do oczu: chwilowe niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po wkropleniu – jeśli pojawi się niewyraźne widzenie, należy poczekać, aż powróci ostrość widzenia przed prowadzeniem pojazdu lub obsługą maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym bilastyna szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1,3 godziny. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 61%. Nie obserwuje się kumulacji w organizmie. Po podaniu do oka bilastyna jest szybko wchłaniana do krwiobiegu; w stanie stacjonarnym osiąga maksymalne stężenie we krwi wynoszące 2,7 ng/mL w ciągu 2,52 godziny po podaniu, co stanowi około 1,5% Cmax w stanie stacjonarnym dla tabletek 20 mg. Dystrybucja: jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP). Nie jest substratem innych białek nośnikowych, takich jak BCRP, ani transporterów nerkowych OCT2, OAT1 i OAT3. W krążeniu ogólnym wywiera jedynie łagodny wpływ hamujący na P-gp, OATP2B1 i OCT1, przy IC50 ≥ 300 µM – wartości znacznie większej od Cmax w osoczu, wobec czego interakcje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie można natomiast wykluczyć hamującego wpływu na białka nośnikowe błony śluzowej jelit, np. P-gp. Wiązanie z białkami osocza wynosi 84–90% w zakresie stężeń od 0,2 µg/mL do 1 µg/mL, obejmującym stężenia po podaniu doustnym dawek terapeutycznych. Pozorna centralna objętość dystrybucji (Vc/F) wynosi 59,2 l, a pozorna obwodowa (Vp/F) 30,2 l. Metabolizm: obserwuje się niewielki metabolizm lub jego brak in vitro i in vivo; bilastyna nie indukuje ani nie hamuje aktywności izoenzymów CYP450, nie stwierdzono też hamowania ani indukcji enzymów wątrobowych. Eliminacja: po jednorazowej dawce doustnej 20 mg znakowanej węglem 14C niemal 95% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem (28,3%) i kałem (66,5%), co potwierdza, że bilastyna nie ulega istotnemu metabolizmowi u ludzi. Okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników wynosi 14,5 godziny, a po podaniu do oka 7,88 godziny. Liniowość: liniowa farmakokinetyka w zakresie dawek od 5 do 220 mg z niewielką zmiennością międzyosobniczą. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek średnie AUC0-∞ zwiększało się z 737,4 ng×godz./ml u osób bez zaburzeń (GFR >80 ml/min/1,73 m2) do 967,4 ng×godz./ml przy zaburzeniu łagodnym (GFR 50–80 ml/min/1,73 m2) oraz 1384,2 ng×godz./ml przy zaburzeniu umiarkowanym. Czas półtrwania wydłużał się odpowiednio z 9,3 h u osób bez zaburzeń do 15,1 h przy zaburzeniu łagodnym, 10,5 h przy umiarkowanym oraz 18,4 h przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek. Bilastyna była w całości wydalana z moczem po 48–72 h; zmiany farmakokinetyczne nie mają istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo, gdyż stężenia w osoczu pozostają w bezpiecznym zakresie. Tę samą dawkę i czas stosowania doustnej bilastyny można zastosować niezależnie od GFR w sposób bezpieczny i skuteczny – nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki, a tym bardziej w przypadku roztworu do oczu, ponieważ stężenia w osoczu są znacznie niższe. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych farmakokinetycznych; bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie człowieka i jest wydalana głównie przez nerki, a wydalanie z żółcią stanowi jedynie niewielką część procesu, wobec czego zmiany czynności wątroby nie powinny mieć istotnego klinicznie wpływu na jej farmakokinetykę. Osoby w podeszłym wieku: dostępne są jedynie ograniczone dane u osób powyżej 65 lat; nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic farmakokinetycznych w porównaniu z dorosłymi w wieku 18–35 lat. Dzieci i młodzież: z powodu braku danych farmakokinetycznych u młodzieży w wieku 12–17 lat uznano za właściwe ekstrapolowanie danych z osób dorosłych. U dzieci w wieku 2–11 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką dawka 10 mg raz na dobę powodowała ekspozycję ogólnoustrojową w zakresie obserwowanym po dawce 20 mg u dorosłych i młodzieży, z zakresem AUC od 511,5 do 1450 ng×godz./ml. Dawka 10 mg doustnie raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną u dzieci w wieku 2–11 lat o masie ciała co najmniej 15 kg.