Bimekizumab

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukin (kod ATC L04AC21). Humanizowane przeciwciało monoklonalne podklasy IgG1/κ, wiążące się wybiórczo i z wysokim powinowactwem z cytokinami IL-17A, IL-17F i IL-17AF, co blokuje ich oddziaływanie z kompleksem receptorowym IL-17RA/IL-17RC. Podwyższone stężenia IL-17A i IL-17F wiążą się z patogenezą szeregu chorób zapalnych o podłożu immunologicznym – łuszczycy plackowatej, łuszczycowego zapalenia stawów, spondyloartropatii osiowej oraz ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych. IL-17A i IL-17F współdziałają i (lub) wykazują synergię z innymi cytokinami prozapalnymi, wywołując stan zapalny. IL-17F jest wytwarzana w znacznej ilości przez komórki odporności wrodzonej, a produkcja ta może przebiegać niezależnie od IL-23. Zahamowanie tych cytokin prozapalnych prowadzi do normalizacji stanu zapalnego skóry oraz znacznego zmniejszenia miejscowego i ogólnoustrojowego stanu zapalnego, a w konsekwencji do złagodzenia objawów klinicznych łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, spondyloartropatii osiowej i ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych. W modelach in vitro podwójna inhibicja hamuje ekspresję genów związanych z łuszczycą, produkcję cytokin, migrację komórek zapalnych i patologiczną osteogenezę w większym stopniu niż zahamowanie samej IL-17A.

Łuszczyca plackowata o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego. Czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych – w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem – u których odpowiedź była niewystarczająca lub wystąpiła nietolerancja jednego lub kilku leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Czynna spondyloartropatia osiowa bez zmian radiograficznych (nr-axSpA) u dorosłych, z obiektywnymi objawami stanu zapalnego wskazywanymi przez podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i (lub) w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (NMR), u których odpowiedź była niewystarczająca lub wystąpiła nietolerancja niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (spondyloartropatia osiowa ze zmianami radiograficznymi, AS) u dorosłych, u których odpowiedź była niewystarczająca lub wystąpiła nietolerancja terapii konwencjonalnej. Czynne ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, u których nie wystąpiła wystarczająca odpowiedź na konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe HS.

Podawany podskórnie. Dawka 320 mg może być podawana w postaci dwóch wstrzyknięć podskórnych po 160 mg lub jednego wstrzyknięcia podskórnego 320 mg. Miejsca wstrzyknięcia: uda, brzuch i ramiona; miejsca należy zmieniać i nie wykonywać wstrzyknięć w obrębie blaszek łuszczycowych ani w miejscach, w których skóra jest tkliwa, posiniaczona, zaczerwieniona albo stwardniała. Wstrzyknięcie w górną część ramienia może wykonać tylko pracownik służby zdrowia lub opiekun. Dorośli: Łuszczyca plackowata: 320 mg w tygodniach 0, 4, 8, 12 i 16, a następnie co osiem tygodni. Łuszczycowe zapalenie stawów: 160 mg co cztery tygodnie. U pacjentów ze współistniejącą umiarkowaną lub ciężką łuszczycą plackowatą dawka jak w łuszczycy plackowatej: 320 mg w tygodniu 0, 4, 8, 12 i 16, a następnie co osiem tygodni. Po 16 tygodniach zaleca się regularną ocenę skuteczności; przy braku utrzymania wystarczającej odpowiedzi w zakresie stawów można rozważyć 160 mg co cztery tygodnie. Spondyloartropatia osiowa (nr-axSpA i AS): 160 mg co cztery tygodnie. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych: 320 mg co 2 tygodnie do 16. tygodnia, a następnie co 4 tygodnie. W powyższych wskazaniach należy rozważyć odstawienie leczenia u pacjentów bez poprawy w ciągu szesnastu tygodni. Szczególne grupy: Pacjenci z nadwagą i łuszczycą plackowatą: u pacjentów o masie ciała ≥120 kg (w tym z łuszczycowym zapaleniem stawów i współistniejącą łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego), u których nie doszło do całkowitego ustąpienia zmian skórnych w tygodniu 16, lepszą odpowiedź może zapewnić dawka 320 mg co cztery tygodnie po tygodniu 16. Podeszły wiek (≥65 lat): dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: stosowania nie badano; na podstawie farmakokinetyki uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - klinicznie istotne czynne zakażenia, w tym czynna gruźlica Ostrożnie: - przewlekłe zakażenie lub nawracające zakażenie w wywiadzie - konieczność oceny w kierunku gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia; przeciwwskazana czynna gruźlica - utajona lub czynna gruźlica w wywiadzie bez potwierdzonego pełnego cyklu leczenia – rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem - nieswoiste zapalenie jelit – stosowanie niezalecane, opisywano nowe zachorowania i zaostrzenia - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych, obserwowanych dla inhibitorów IL-17 - szczepionki żywe – niedopuszczalne podczas leczenia

Formalnych badań interakcji nie wykonano. Przewlekły stan zapalny z podwyższonym stężeniem cytokin hamuje ekspresję niektórych enzymów CYP450; hamowanie IL-17A i IL-17F przez bimekizumab może normalizować ich aktywność, co obniża ekspozycję na substraty metabolizowane przez CYP450. Dotyczy to zwłaszcza substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym z indywidualnie dobieraną dawką (np. warfaryna) – na początku leczenia zaleca się monitorowanie. Jednoczesne stosowanie: konwencjonalne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (cDMARD), w tym metotreksat, oraz wcześniejsza terapia biologiczna nie wpływają istotnie klinicznie na klirens bimekizumabu. Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie żywych szczepionek.

Najczęściej: zakażenia górnych dróg oddechowych oraz kandydoza jamy ustnej. Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych. Często: zakażenia grzybicze, zakażenia ucha, zakażenia wirusem opryszczki pospolitej, kandydoza jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie mieszków włosowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy (w tym kandydoza); ból głowy; wysypka, zapalenie skóry, wyprysk, trądzik; reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, obrzęk, ból, opuchlizna, krwiak), zmęczenie. Niezbyt często: kandydoza błon śluzowych i skóry (w tym kandydoza przełyku), zapalenie spojówek; neutropenia; nieswoiste zapalenie jelit. Zakażenia: przeważają inne niż poważne zakażenia górnych dróg oddechowych o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, np. zapalenie jamy nosowo-gardłowej; poważne zakażenia występowały rzadko. Z większą częstością występowała kandydoza jamy ustnej oraz kandydoza jamy ustnej i gardła, co jest zgodne z mechanizmem działania; ponad 98% przypadków miało charakter inny niż poważny oraz nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie wymagało przerwania leczenia. Immunogenność: brak klinicznie istotnego wpływu na odpowiedź związanego z pojawieniem się przeciwciał przeciwlekowych oraz brak wyraźnego powiązania immunogenności ze zdarzeniami niepożądanymi występującymi w trakcie leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku: większe prawdopodobieństwo wystąpienia kandydozy jamy ustnej, zapalenia skóry i wyprysku.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowo-płodowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Zapobiegawczo zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 17 tygodni po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy bimekizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu podawania podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Bez wpływu lub o znaczeniu nieistotnym dla zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 320 mg bimekizumab osiąga maksymalne stężenie w osoczu ok. 25 μg/ml po 3–4 dniach od podania. Średnia całkowita biodostępność ok. 70,1%. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zakresie 64–480 mg, a klirens pozorny (CL/F) niezależny od dawki. Po dawkach wielokrotnych co cztery tygodnie następuje 1,74-krotny wzrost stężenia maksymalnego w osoczu i AUC względem dawki pojedynczej. Stan stacjonarny w schemacie co cztery tygodnie osiągany po ok. 16 tygodniach. Dystrybucja: mediana objętości dystrybucji (V/F) w stanie stacjonarnym u pacjentów z łuszczycą plackowatą ok. 11,2 l. Metabolizm: jako przeciwciało monoklonalne ulega rozkładowi do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych, analogicznie do endogennych immunoglobulin. Eliminacja: mediana pozornego klirensu (CL/F) ok. 0,337 l/dobę, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 23 dni. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie prowadzono ukierunkowanych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę. Jako przeciwciało IgG wydalany drogą nerkową w postaci niezmienionej w niewielkim stopniu, a droga ta ma niewielkie znaczenie. Przeciwciała IgG eliminowane są głównie na drodze katabolizmu wewnątrzkomórkowego i nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens. Markery czynności wątroby (AlAT/bilirubina) nie wpływały na klirens bimekizumabu. Szczególne grupy: ekspozycja maleje wraz ze wzrostem masy ciała; u dorosłych o masie ≥120 kg średnie stężenie w osoczu przewidywane jest o co najmniej 30% niższe niż przy 90 kg, a u niektórych pacjentów stosowne może być dostosowanie dawki. U osób w podeszłym wieku klirens pozorny podobny jak poniżej 65 lat – bez dostosowania dawki. Brak klinicznie istotnych różnic ekspozycji u osób pochodzenia japońskiego lub chińskiego względem rasy kaukaskiej – bez zmiany dawki. U kobiet klirens pozorny może być o 10% szybszy niż u mężczyzn, bez znaczenia klinicznego – bez zmiany dawki. W ropnym zapaleniu apokrynowych gruczołów potowych odmienna farmakokinetyka: pozorny klirens i objętość dystrybucji większe o ok. 31% i 18% niż w pozostałych wskazaniach, szacowany okres półtrwania ok. 20 dni; mediana stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym przy dawce 320 mg co 4 tygodnie o ok. 40% mniejsza niż w innych wskazaniach.