Biperyden

Amina trzeciorzędowa o właściwościach przeciwmuskarynowych; działanie i zastosowania zbliżone do triheksyfenidylu, przy silniejszym działaniu antynikotynowym. Silne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, a w porównaniu z atropiną słabe działanie przeciwcholinergiczne na obwodowy układ nerwowy. Mechanizm: kompetycyjne wiązanie z obwodowymi i ośrodkowymi receptorami muskarynowymi, zwłaszcza z receptorami M1. Leki przeciwmuskarynowe, takie jak atropina, są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny na receptory muskarynowe autonomicznych narządów wykonawczych unerwionych przez włókna przywspółczulne (cholinergiczne pozazwojowe); hamują też działanie acetylocholiny na mięśnie gładkie pozbawione unerwienia cholinergicznego. W dawkach terapeutycznych aminy trzeciorzędowe wykazują niewielki wpływ na działanie acetylocholiny na receptorach nikotynowych. W badaniach na zwierzętach wykazano wpływ na objawy parkinsonizmu (drżenie, sztywność mięśniowa) wywołane przez ośrodkowo działające leki cholinergiczne.

Choroba Parkinsona: sztywność mięśniowa, drżenie i spowolnienie ruchowe w jej przebiegu. Zespoły pozapiramidowe polekowe: zaburzenia motoryczne w zespołach parkinsonowskich i dystonicznych wywołanych przez neuroleptyki i podobnie działające leki – wczesne dyskinezy, akatyzja i objawy parkinsonowskie. Inne pozapiramidowe zaburzenia ruchowe: dystonia uogólniona i odcinkowa, m.in. zespół Meige’a, kurcz powiek (Blepharospasmus) oraz spastyczny kręcz karku (Torticollis spasmodicus). Zatrucia (postać do wstrzykiwań): zatrucie nikotyną oraz zatrucie organicznymi związkami fosforu. W postaci roztworu do wstrzykiwań szczególnie wskazany w sytuacjach wymagających szybkiego działania lub w terapii wstępnej ciężkich przypadków parkinsonizmu.

Dawkowanie ustalane indywidualnie; leczenie rozpoczyna się od najmniejszej skutecznej dawki, zwiększanej stopniowo do dawki najkorzystniejszej dla pacjenta, w zależności od efektu terapeutycznego i działań niepożądanych. Czas stosowania zależy od rodzaju i przebiegu choroby. Postać doustna – choroba Parkinsona: dawka początkowa 2 mg chlorowodorku biperydenu na dobę (2 razy pół tabletki). Dawkę można zwiększać o 2 mg na dobę; dawka podtrzymująca 3–16 mg na dobę (pół do 2 tabletek, 3–4 razy na dobę). Maksymalna dawka dobowa 16 mg chlorowodorku biperydenu (8 tabletek). Objawy pozapiramidowe wywołane innymi lekami (w skojarzeniu z neuroleptykami): 1–16 mg na dobę (pół do 2 tabletek, 1–4 razy na dobę), zależnie od nasilenia objawów. Inne pozapiramidowe zaburzenia ruchowe: dawkę zwiększa się powoli, w odstępach tygodniowych, od dawki początkowej 2 mg, aż do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, która może być wielokrotnie większa od dawek maksymalnych stosowanych w innych wskazaniach. Postać o przedłużonym uwalnianiu – dorośli: leczenie rozpoczyna się od tabletek 2 mg postaci o standardowym uwalnianiu, a po ustaleniu optymalnej dawki dobowej można zmienić na tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Zwykle 4–12 mg na dobę (1–3 tabletki o przedłużonym uwalnianiu); dawka maksymalna 16 mg na dobę (4 tabletki). Dzieci i młodzież (3–15 lat), objawy pozapiramidowe wywołane innymi lekami (w skojarzeniu z neuroleptykami): 1–6 mg na dobę (pół do 1 tabletki, 1–3 razy na dobę). Postać o przedłużonym uwalnianiu jest przeciwwskazana u dzieci. Postać do wstrzykiwań (mleczan biperydenu): podaje się domięśniowo, powoli dożylnie lub w infuzji dożylnej. Choroba Parkinsona, w ciężkich przypadkach i przy kurczu powiek: w leczeniu początkowym, w dawkach podzielonych, domięśniowo lub powoli dożylnie nawet 10–20 mg (2–4 ml roztworu) mleczanu biperydenu na dobę. Objawy pozapiramidowe wywołane innymi lekami oraz inne pozapiramidowe zaburzenia ruchowe – dorośli: dla szybkiego efektu terapeutycznego jednorazowo 2,5–5 mg (0,5–1 ml roztworu) mleczanu biperydenu, domięśniowo lub powoli dożylnie. Dawkę można powtórzyć po 30 minutach; maksymalna dawka dobowa 10–20 mg (2–4 ml roztworu). Dzieci i młodzież (postać do wstrzykiwań, powolne wstrzyknięcie dożylne): do 1. roku życia 1 mg (0,2 ml); do 6 lat 2 mg (0,4 ml); do 10 lat 3 mg (0,6 ml). Jeśli w trakcie wstrzykiwania objawy ustępują, podawanie należy przerwać; w razie potrzeby dawkę można powtórzyć po 30 minutach. Zatrucie nikotyną: domięśniowo 5–10 mg (1–2 ml roztworu) mleczanu biperydenu; w ciężkich stanach dodatkowo dożylnie 5 mg (1 ml roztworu). Zatrucie organicznymi związkami fosforu: dawka ustalana indywidualnie; zależnie od stopnia zatrucia powoli dożylnie 5 mg (1 ampułka), powtarzane kilkakrotnie aż do ustąpienia objawów zatrucia. Sposób podania i uwagi: postać doustną przyjmuje się w trakcie lub po posiłku, popijając odpowiednio dużą ilością płynu, przy czym ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsze przy przyjęciu bezpośrednio po posiłku. Tabletki standardowe można dzielić. Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie dzieli się; połyka się je w całości, bez żucia i rozgryzania, popijając odpowiednio dużą ilością płynu. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się w równych odstępach w ciągu dnia, pierwszą rano. Gdy konieczne jest szybkie działanie, stosuje się postać do wstrzykiwań. Do długotrwałego leczenia zaleca się postać doustną (tabletki), a leczenie iniekcyjne prowadzi się do czasu, gdy możliwe będzie kontynuowanie leczenia postaciami doustnymi albo do zakończenia leczenia. Należy unikać nagłego przerwania leczenia; przy planowanym zakończeniu dawkę zmniejsza się stopniowo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jaskra z wąskim kątem przesączania - mechaniczne zwężenie w obrębie przewodu pokarmowego - przerost okrężnicy (megacolon) - niedrożność jelit - stosowanie u dzieci Ostrożnie: - pacjenci w podeszłym wieku, zwłaszcza z organicznymi uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego pochodzenia naczyniowego lub zwyrodnieniowego, z uwagi na nadmierną wrażliwość nawet na dawki terapeutyczne - zwiększone ryzyko napadów drgawkowych związane z ośrodkowym działaniem przeciwcholinergicznym - pacjenci ze zwiększoną predyspozycją do zaburzeń układu nerwowego - gruczolak gruczołu krokowego z resztkowym zaleganiem moczu - zatrzymanie moczu - miastenia - schorzenia mogące prowadzić do ciężkiej tachykardii - ciąża - unikanie nagłego odstawienia z powodu ryzyka nawrotu choroby (poza sytuacjami zagrożenia życia) - konieczność regularnej kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego - ryzyko nadużywania związane z działaniem podnoszącym nastrój i wywołującym przejściową euforię - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym – psychotropowymi, przeciwhistaminowymi I generacji, przeciwparkinsonowskimi i rozkurczowymi – może nasilać działania niepożądane w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Działanie przeciwmuskarynowe może być również wzmacniane przez amantadynę, niektóre leki przeciwhistaminowe, fenotiazynowe leki przeciwpsychotyczne oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Hamowanie enzymów metabolizujących leki przez inhibitory MAO może dodatkowo nasilać działanie leków przeciwmuskarynowych. Z chinidyną – możliwe nasilenie działania przeciwcholinergicznego na układ krążenia, zwłaszcza na przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Z lewodopą – jednoczesne stosowanie może nasilać dyskinezy; u pacjentów z chorobą Parkinsona przy równoczesnym podawaniu preparatów lewodopy lub karbidopy obserwowano ogólne zaburzenia ruchowe o charakterze ruchów pląsawiczych. Wobec neuroleptyków – może nasilać dyskinezy późne wywołane neuroleptykami; mimo to przy bardzo nasilonym zespole parkinsonowskim współistniejącym z dyskinezą późną kontynuacja leczenia przeciwcholinergicznego bywa uzasadniona. Wobec przewodu pokarmowego – osłabia skuteczność metoklopramidu i leków o podobnym działaniu na przewód pokarmowy; ponadto leki przeciwmuskarynowe mogą antagonizować żołądkowo-jelitowe działanie cyzaprydu, domperydonu i metoklopramidu. Zmniejszenie motoryki żołądka może wpływać na wchłanianie innych leków, a leki przeciwmuskarynowe i parasympatykomimetyki mogą znosić wzajemnie swoje działanie. Z petydyną – może nasilać jej działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy.

Zakażenia: z częstością nieznaną – zapalenie przyusznic. Immunologiczne: bardzo rzadko nadwrażliwość. Psychiczne: rzadko, w przypadku większych dawek – ekscytacja, pobudzenie, lęk, dezorientacja, zespoły deliryczne, omamy, bezsenność. Pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego jest częste u pacjentów z zaburzeniami czynności mózgu i może wymagać zmniejszenia dawki. Odnotowano przejściowe skrócenie snu REM, polegające na wydłużeniu czasu do momentu osiągnięcia tej fazy i procentowym zmniejszeniu udziału tej fazy w całym śnie. Bardzo rzadko nerwowość, euforia. Układ nerwowy: rzadko uczucie zmęczenia, zawroty głowy, zaburzenia pamięci. Bardzo rzadko ból głowy, dyskinezy, ataksja i zaburzenia mowy, zwiększona skłonność do drgawek i napadów padaczkowych. Oczy: bardzo rzadko zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic (mydriasis) ze zwiększoną wrażliwością na światło. Może wystąpić jaskra z zamkniętym kątem przesączania (należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe). Serce: rzadko tachykardia; bardzo rzadko bradykardia. Przewód pokarmowy: rzadko suchość błony śluzowej jamy ustnej, nudności, zaburzenia żołądkowe; bardzo rzadko zaparcia. Skóra: bardzo rzadko zmniejszenie wydzielania potu, wysypka alergiczna. Mięśniowo-szkieletowe: rzadko drgania mięśni. Nerki i drogi moczowe: bardzo rzadko zaburzenia w oddawaniu moczu, szczególnie u pacjentów z gruczolakiem prostaty (zaleca się zmniejszenie dawki), rzadziej zatrzymanie moczu. Ogólne: rzadko senność. Po podaniu pozajelitowym może wystąpić niewielkie przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego.

Brak danych wskazujących na działanie teratogenne biperydenu; wobec braku doświadczeń ze stosowaniem w ciąży zaleca się szczególną ostrożność, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Brak danych dotyczących przenikania przez łożysko. Dopuszczalny w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – leki przeciwcholinergiczne mogą hamować laktację. Biperyden przenika do mleka kobiecego, osiągając stężenie takie samo jak w osoczu. Podczas leczenia zaleca się przerwanie karmienia piersią.

Może istotnie upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; nawet przy prawidłowym stosowaniu niepożądane działania biperydenu ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego – zmęczenie, zawroty głowy, bierność – obok ograniczeń wynikających z choroby podstawowej mogą osłabiać koncentrację i wydłużać czas reakcji. Nasilenie objawów jest większe przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, środków przeciwcholinergicznych, a zwłaszcza alkoholu.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie, ale biodostępność wynosi tylko ok. 30%, co wskazuje na nasilony efekt pierwszego przejścia. Po dawce doustnej maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 1,5 godziny. Wiązanie z białkami osocza: 94% u kobiet i 93% u mężczyzn. Pozorna objętość dystrybucji: 24 ± 4,1 l/kg. Metabolizm: biperyden jest prawie całkowicie metabolizowany, nie stwierdza się niezmienionego związku w moczu; główny metabolit powstaje w wyniku hydroksylacji w pierścieniu bicykloheptanowym (60%) oraz częściowej hydroksylacji w pierścieniu piperydynowym (40%); liczne metabolity (związki hydroksylowane i produkty ich sprzęgania) wydalane są w równych ilościach z moczem i kałem. Klirens osoczowy: 11,6 ± 0,8 ml/min/kg masy ciała. Okres półtrwania w fazie eliminacji: ok. 20 godzin. Po jednorazowym podaniu doustnym 4 mg wynosił 12–21 godz. u osób młodych oraz 30,2 ± 6,4 godz. u pacjentów w podeszłym wieku. Przy podaniu wielokrotnym stężenie w stanie stacjonarnym uzyskiwano po 24,5 ± 8,8 godz. u młodszych osób oraz 38,5 ± 12,2 godz. u pacjentów w podeszłym wieku – u osób starszych eliminacja wolniejsza. Po podaniu dożylnym: stężenia w osoczu wyższe niż po podaniu doustnym, maleją dwufazowo, z okresem półtrwania ok. 1,5 godziny dla fazy pierwszej i ok. 24 godzin dla fazy końcowej. Po jednorazowej dawce 4 mg mleczanu biperydenu dożylnie okres półtrwania w fazie eliminacji ustalono na 24,3 godziny. Brak danych dotyczących wchłaniania i stężenia w osoczu po podaniu domięśniowym. Postać o przedłużonym uwalnianiu: całkowita biodostępność przy jednakowych dawkach dobowych w postaci o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu niemal taka sama, przy czym w postaci o przedłużonym uwalnianiu początek działania następuje później wskutek opóźnionego uwalniania substancji czynnej. Biodostępność po posiłku i na czczo była podobna. Czynność nerek i wątroby: brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Przenikanie: brak danych dotyczących przenikania przez łożysko. Biperyden przenika do mleka kobiecego, przy czym w mleku może osiągnąć takie samo stężenie jak w osoczu.