Bisoprolol

Wybiórczy beta1-adrenolityk (kardioselektywny) o dużej wybiórczości względem receptorów beta1-adrenergicznych; bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie małe powinowactwo do receptorów beta2-adrenergicznych mięśni gładkich oskrzeli i naczyń oraz receptorów beta2 związanych z regulacją metaboliczną, dlatego zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od tych receptorów. Wybiórczość względem receptorów beta1 utrzymuje się także poza zakresem dawek terapeutycznych. Nie wywiera wyraźnego ujemnego działania inotropowego. Mechanizm: hamuje odpowiedź na pobudzenie układu współczulnego poprzez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych, co wywołuje zwolnienie czynności serca i zmniejszenie jego kurczliwości, a przez to zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy – efekt pożądany w dławicy piersiowej w przebiegu choroby wieńcowej. Działanie hemodynamiczne: przy doraźnym podaniu w chorobie wieńcowej bez przewlekłej niewydolności serca zmniejsza częstość skurczów serca i objętość wyrzutową, a więc pojemność minutową i zużycie tlenu. W trakcie długotrwałego podawania początkowo podwyższony opór obwodowy maleje. Wśród mechanizmów działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków wymienia się m.in. hamowanie aktywności reninowej osocza.

Stabilna, przewlekła niewydolność serca z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory – w skojarzeniu z inhibitorami ACE, lekami moczopędnymi oraz, w razie potrzeby, z glikozydami naparstnicy. Ponadto nadciśnienie tętnicze oraz choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa).

Podanie doustne, raz na dobę, rano, niezależnie od posiłku; tabletki przyjmuje się rano, z posiłkiem lub bez, połykając w całości, popijając płynem, bez rozgryzania. Stabilna przewlekła niewydolność serca: leczenie rozpoczyna się u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, bez incydentów ostrej niewydolności serca. Wymaga etapu stopniowego dostosowywania dawki: 1,25 mg raz na dobę przez 1 tydzień; przy dobrej tolerancji 2,5 mg raz na dobę przez kolejny tydzień; następnie 3,75 mg raz na dobę przez kolejny tydzień; dalej 5 mg raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie; następnie 7,5 mg raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie; docelowo 10 mg raz na dobę w leczeniu podtrzymującym. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Przy złej tolerancji dawki maksymalnej można rozważyć jej stopniowe zmniejszanie. W przypadku przemijającego nasilenia niewydolności serca, niedociśnienia tętniczego lub bradykardii należy ponownie rozważyć dawkę jednocześnie podawanych leków; może być również konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub rozważenie jej odstawienia. Wznowienie podawania i (lub) zwiększenie dawki rozważa się po uzyskaniu stabilizacji stanu pacjenta. Leczenie jest z reguły długotrwałe. Nadciśnienie tętnicze: zalecana dawka to 5 mg fumaranu bisoprololu raz na dobę. W łagodniejszych postaciach (ciśnienie rozkurczowe do 105 mmHg) właściwe może być 2,5 mg raz na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 10 mg raz na dobę; dalsze zwiększanie tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna zalecana dawka 20 mg raz na dobę. Choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa): zalecana dawka 5 mg fumaranu bisoprololu raz na dobę, w razie konieczności do 10 mg raz na dobę; dalsze zwiększanie tylko w wyjątkowych przypadkach; maksymalna zalecana dawka 20 mg raz na dobę. Leczenie rozpoczyna się od małych dawek, stopniowo zwiększanych; dawkę dobiera się indywidualnie, uwzględniając zwłaszcza tętno i skuteczność leczenia. Zasady ogólne: leczenia nie wolno przerywać nagle, zwłaszcza u pacjentów z chorobą wieńcową, ponieważ może to prowadzić do ostrego pogorszenia stanu zdrowia. Jeżeli konieczne jest przerwanie leczenia, dawkę zmniejsza się stopniowo (np. o połowę w odstępach tygodniowych). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: przy zaburzeniach lekkich do umiarkowanych modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna. W przewlekłej niewydolności serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zwiększanie dawki wymaga szczególnej ostrożności. Podeszły wiek: modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania ze względu na brak doświadczenia klinicznego w tej grupie wiekowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostra niewydolność serca lub okres niewyrównania wymagający dożylnych leków inotropowych - wstrząs kardiogenny - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia - zespół chorego węzła zatokowego - blok zatokowo-przedsionkowy - objawowa bradykardia - objawowe niedociśnienie tętnicze - ciężka astma oskrzelowa - ciężka choroba zarostowa tętnic obwodowych lub zespół Raynauda - nieleczony guz chromochłonny rdzenia nadnerczy - kwasica metaboliczna Ostrożnie: - nadciśnienie tętnicze lub dławica piersiowa z towarzyszącą niewydolnością serca - cukrzyca z dużymi wahaniami stężenia glukozy, gdyż objawy hipoglikemii mogą być maskowane - ścisła głodówka - leczenie odczulające, z uwagi na możliwe nasilenie reakcji anafilaktycznych - blok przedsionkowo-komorowy I stopnia - dławica Prinzmetala, ze względu na ryzyko skurczu naczyń wieńcowych - choroba zarostowa tętnic obwodowych, z możliwym nasileniem objawów na początku leczenia - obturacyjne choroby dróg oddechowych, wymagające bezwzględnych wskazań klinicznych i rozpoczynania od najmniejszej dawki - astma oskrzelowa i przewlekłe obturacyjne choroby płuc, z ryzykiem zwiększenia oporów w drogach oddechowych - łuszczyca lub łuszczyca w wywiadzie, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka - guz chromochłonny, dopiero po uprzednim zastosowaniu leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne - nadczynność tarczycy, której objawy mogą być maskowane - cukrzyca insulinozależna typu I w przebiegu niewydolności serca - ciężkie zaburzenie czynności nerek w przebiegu niewydolności serca - ciężkie zaburzenie czynności wątroby w przebiegu niewydolności serca - kardiomiopatia restrykcyjna - wrodzona wada serca - hemodynamicznie istotna wada zastawek - zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy

Niezalecane łącznie z blokerami kanału wapniowego typu werapamilu oraz, w mniejszym stopniu, typu diltiazemu – ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe; dożylne podanie werapamilu u leczonych beta-adrenolitykiem może wywołać ciężkie niedociśnienie tętnicze i blok przedsionkowo-komorowy. Leki hipotensyjne działające ośrodkowo (klonidyna, metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie może nasilać niewydolność serca wskutek dodatkowego zmniejszenia napięcia współczulnego – zmniejszenia częstości akcji serca i pojemności minutowej oraz rozszerzenia naczyń. Nagłe odstawienie takiego leku, zwłaszcza poprzedzające przerwanie leczenia beta-adrenolitykiem, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Ostrożnie z antagonistami wapnia typu dihydropirydyny (felodypina, amlodypina): możliwe zwiększenie ryzyka niedociśnienia oraz – u chorych z niewydolnością serca – dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór. Z lekami przeciwarytmicznymi klasy III (amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz ujemnego działania inotropowego. Beta-adrenolityki podawane miejscowo (krople do oczu w jaskrze): mogą nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Leki parasympatykomimetyczne: jednoczesne podawanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększyć ryzyko bradykardii. Glikozydy naparstnicy: zwolnienie rytmu serca i wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: nasilenie działania hipoglikemizującego; blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Leki znieczulające: osłabienie odruchowej tachykardii oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego. NLPZ: mogą osłabiać działanie hipotensyjne bisoprololu. Beta-sympatykomimetyki (izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może zmniejszać skuteczność obu leków, a leczenie reakcji nadwrażliwości może wymagać większych dawek adrenaliny. Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory beta- i alfa-adrenergiczne (noradrenalina, adrenalina): mogą ujawnić działanie zwężające naczynia za pośrednictwem receptora alfa-adrenergicznego, prowadząc do wzrostu ciśnienia tętniczego oraz zaostrzenia chromania przestankowego – interakcje uważane za bardziej prawdopodobne dla niewybiórczych beta-adrenolityków. Z innymi lekami obniżającymi ciśnienie (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, pochodne fenotiazyny): zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Meflochina: zwiększone ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem MAO-B): nasilenie hipotensyjnego działania beta-adrenolityków, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

Zaburzenia serca: bradykardia bardzo często u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, natomiast niezbyt często bradykardia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową. Nasilenie niewydolności serca często u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, a niezbyt często u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową. Niezbyt często zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zaburzenia naczyniowe: często uczucie ziębnięcia lub drętwienia kończyn oraz niedociśnienie tętnicze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca; niedociśnienie tętnicze niezbyt często. OUN: często zawroty głowy, ból głowy; rzadko omdlenie. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często zaburzenia snu, depresja; rzadko koszmary senne, omamy. Objawy dotyczące pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową występują zwłaszcza na początku leczenia, mają na ogół łagodny przebieg i ustępują zwykle w ciągu 1 do 2 tygodni. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często nudności, wymioty, biegunka i zaparcie. Zaburzenia ogólne: często astenia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz uczucie zmęczenia; niezbyt często astenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie; rzadko alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia oka: rzadko zmniejszone wydzielanie łez (istotne u osób używających soczewek kontaktowych); bardzo rzadko zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha: rzadko zaburzenia słuchu. Zaburzenia skóry: rzadko reakcje nadwrażliwości – świąd, zaczerwienienie twarzy, wysypka, obrzęk naczynioruchowy; bardzo rzadko łysienie; beta-adrenolityki mogą wywoływać lub nasilać objawy łuszczycy lub wywoływać wysypkę łuszczycopodobną. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często osłabienie i kurcze mięśni. Rzadko zaburzenia potencji. Zaburzenia wątroby: rzadko zapalenie wątroby. Badania diagnostyczne: rzadko zwiększenie stężenia triglicerydów oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT).

Bisoprolol może wywierać szkodliwy wpływ na przebieg ciąży oraz rozwój płodu i noworodka. Leki β-adrenolityczne zmniejszają zwykle przepływ przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu płodu, obumarciem wewnątrzmacicznym, poronieniem lub porodem przedwczesnym. U płodu i noworodka możliwe działania niepożądane, m.in. hipoglikemia i bradykardia. Objawy hipoglikemii i bradykardii pojawiają się zwykle w pierwszych 3 dobach życia. Gdy leczenie β-adrenolitykiem jest konieczne, preferowane są wybiórcze β1-adrenolityki. Podawanie bisoprololu w ciąży dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności. W trakcie stosowania konieczne monitorowanie przepływu łożyskowego oraz rozwoju płodu; przy niekorzystnym wpływie na przebieg ciąży lub rozwój płodu należy rozważyć inne leczenie. Noworodek wymaga ścisłej obserwacji. Laktacja: brak danych o przenikaniu bisoprololu do mleka kobiecego, dlatego karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane.

U pacjentów z chorobą wieńcową bisoprolol nie wywierał wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Mimo to, z uwagi na indywidualną zmienność reakcji, zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zaburzona. Dotyczy to zwłaszcza początku leczenia oraz zmiany leczenia, jak również jednoczesnego spożycia alkoholu.

Wchłanianie niemal całkowite (>90%) z przewodu pokarmowego; efekt pierwszego przejścia inaktywuje tylko ok. 10% dawki, całkowita biodostępność ok. 90%. Szczytowe stężenia w osoczu po podaniu doustnym po 2–4 h. Dystrybucja: objętość dystrybucji 3,5 l/kg; wiązanie z białkami osocza ok. 30%. Umiarkowanie lipofilny. Eliminacja dwiema jednakowo wydajnymi drogami: 50% metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów wydalanych przez nerki, pozostałe 50% wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Całkowity klirens ok. 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu 10–12 h, co zapewnia całodobowe działanie przy dawkowaniu raz na dobę. Kinetyka: liniowa, niezależna od wieku. Niedializowalny. Szczególne grupy: na ogół dostosowanie dawki niekonieczne w zaburzeniach czynności wątroby i nerek, ponieważ eliminacja zachodzi w takim samym stopniu przez wątrobę i nerki. Przy zaburzeniach czynności wątroby lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. W ciężkiej niewydolności wątroby lub przy klirensie kreatyniny poniżej 20 ml/min zalecana dawka maksymalna 10 mg/dobę. W przewlekłej niewydolności serca: u pacjentów w klasie III wg NYHA stężenia w osoczu większe, a okres półtrwania dłuższy niż u zdrowych ochotników; przy dawce dobowej 10 mg maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym 64±21 ng/ml, okres półtrwania 17±5 h.