Biwalirudyna

Bezpośredni, swoisty inhibitor trombiny; wiąże się zarówno z punktem katalitycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny, oddziałując na trombinę wolną (w fazie płynnej), jak i związaną ze skrzepem. Analog peptydu hirudyny. Rola hamowanej trombiny w krzepnięciu: rozszczepia fibrynogen do monomerów fibryny i aktywuje czynnik XIII do XIIIa, co umożliwia utworzenie połączonej wiązaniami krzyżowymi struktury stabilizującej skrzeplinę. Trombina aktywuje też czynniki V i VIII, nasilając własne wytwarzanie, oraz pobudza płytki krwi, stymulując ich agregację i uwalnianie ziarnistości. Biwalirudyna hamuje każde z tych działań trombiny. Charakter wiązania: odwracalne – trombina powoli rozszczepia wiązanie Arg3-Pro4 biwalirudyny, odtwarzając czynne miejsca enzymu. Początkowo działa jak inhibitor niekompetycyjny, z czasem przechodząc w inhibitor kompetycyjny, co umożliwia zablokowanym początkowo cząsteczkom trombiny ponowne interakcje z substratami krzepnięcia. Hamuje trombinę niezwiązaną i związaną ze skrzepem; pozostaje aktywna i nie jest neutralizowana przez produkty reakcji uwalniania płytek. Efekt farmakodynamiczny: zależnie od stężenia wydłuża APTT, czas trombinowy (TT) i czas protrombinowy (PT); w kontakcie z surowicą pacjentów z przebytym, wywołanym heparyną zespołem małopłytkowości/zakrzepicy (HIT/HITTS) nie powoduje agregacji płytek. Aktywność przeciwzakrzepowa zależna od dawki i stężenia (wydłużenie ACT, APTT, PT, INR, TT); po podaniu dożylnym wymierne działanie występuje w ciągu kilku minut. Wartość ACT nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania inhibitora GP IIb/IIIa.

Lek przeciwzakrzepowy u dorosłych poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), w tym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej. Ponadto u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową i (lub) zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których planowane jest pilne lub wczesne leczenie interwencyjne. Stosowany łącznie z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem.

Droga podania wyłącznie dożylna; dawkowana zależnie od masy ciała, w schemacie bolus dożylny, po którym następuje dożylna infuzja. PCI (w tym STEMI z pierwotną PCI): bolus 0,75 mg/kg mc., po którym natychmiast wlew dożylny 1,75 mg/kg mc./h, co najmniej przez czas trwania zabiegu. Wlew 1,75 mg/kg mc./h można kontynuować do 4 godzin po zakończeniu PCI, a w zmniejszonej dawce 0,25 mg/kg mc./h przez kolejne 4–12 godzin, o ile jest to uzasadnione klinicznie. W STEMI: wlew 1,75 mg/kg mc./h należy kontynuować do 4 godzin po PCI, a następnie w zmniejszonej dawce 0,25 mg/kg mc./h przez kolejne 4–12 godzin, o ile jest to uzasadnione klinicznie. Niestabilna dławica piersiowa / NSTEMI (ACS) leczone farmakologicznie: dawka początkowa 0,1 mg/kg mc. w bolusie dożylnym, następnie 0,25 mg/kg/h we wlewie dożylnym. Przy koniecznej kontynuacji wlew 0,25 mg/kg mc./h można prowadzić do 72 godzin. Przed planowaną PCI u tych chorych: dodatkowo bolus dożylny 0,5 mg/kg mc., następnie dawkę zwiększyć do 1,75 mg/kg mc./h we wlewie dożylnym w czasie zabiegu. Po PCI można podawać w zmniejszonej dawce 0,25 mg/kg mc./h przez 4–12 godzin, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. CABG bez krążenia pozaustrojowego: wlew dożylny kontynuować do zabiegu; tuż przed zabiegiem bolus 0,5 mg/kg, następnie wlew dożylny 1,75 mg/kg/h przez cały czas trwania zabiegu. CABG z krążeniem pozaustrojowym: wlew kontynuować do 1 godziny przed zabiegiem, po czym przerwać, a chorego leczyć niefrakcjonowaną heparyną. Monitorowanie ACT: wartości ACT po 5 minutach od bolusa wynoszą średnio 365 ±100 sekund. Jeżeli ACT po 5 minutach jest mniejsze niż 225 sekund, należy ponownie podać bolus 0,3 mg/kg mc. Jeżeli ACT jest większe niż 225 sekund i wlew 1,75 mg/kg mc./h jest prawidłowo podawany, dalsze monitorowanie nie jest konieczne. Koszulkę tętniczą można usunąć po 2 godzinach od zakończenia wlewu bez konieczności monitorowania układu krzepnięcia. Zasady wlewu: wlew rozpocząć natychmiast po bolusie, aby zapewnić rozpoczęcie podaży przed zabiegiem i nieprzerwaną kontynuację przez cały jego okres. Bezpieczeństwo i skuteczność podania samego bolusa bez kolejnego wlewu nie zostały określone i nie są zalecane, nawet przy planowanym krótkim zabiegu PCI. Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi: rozpoczęcie po upływie 30 minut od przerwania niefrakcjonowanej heparyny podawanej dożylnie lub po 8 godzinach od przerwania heparyny drobnocząsteczkowej podawanej podskórnie. Może być stosowana w skojarzeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa. Niewydolność nerek: przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności nerek. Przygotowanie: najpierw odtworzenie do roztworu 50 mg/ml, następnie dalsze rozcieńczenie do całkowitej objętości 50 ml, aby otrzymać roztwór o stężeniu 5 mg/ml.

Nie stwierdzono interakcji farmakodynamicznych z lekami przeciwpłytkowymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, tyklopidyną, klopidogrelem, abcyksymabem, eptyfibatydem i tyrofibanem. Przy skojarzonym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych (heparyny, warfaryny, leków trombolitycznych i leków przeciwpłytkowych) należy liczyć się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W każdym przypadku skojarzenia z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi wskazana jest regularna kontrola klinicznych i biologicznych parametrów hemostazy.

Najpoważniejsze i potencjalnie śmiertelne to duże krwotoki (w miejscu dostępu i poza nim, w tym krwotok śródczaszkowy) oraz nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny. Rzadko: zakrzepica tętnicy wieńcowej, zakrzepica w stencie naczynia wieńcowego z zawałem mięśnia sercowego oraz zakrzepica związana z cewnikiem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – często: spadek stężenia hemoglobiny; niezbyt często: trombocytopenia, niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs, w tym również doniesienia o ich śmiertelnym skutku. Zaburzenia układu nerwowego – niezbyt często: bóle głowy; rzadko: krwotok śródczaszkowy. Narząd wzroku i słuchu – rzadko: krwotok do gałki ocznej; krwotok z ucha. Zaburzenia serca – rzadko: zawał mięśnia sercowego, tamponada serca, krwotok do worka osierdziowego, zakrzepica tętnicy wieńcowej, dławica piersiowa, bradykardia, częstoskurcz komorowy, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: mały krwotok w jakimkolwiek miejscu; często: duży krwotok w jakimkolwiek miejscu, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym; niezbyt często: krwiak, niedociśnienie tętnicze; rzadko: zakrzepica w stencie naczynia wieńcowego, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym, zakrzepica, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym, przetoka tętniczo-żylna, zakrzepica związana z cewnikiem, naczyniowy tętniak rzekomy; bardzo rzadko: zespół ciasnoty międzypowięziowej. Zespół ciasnoty międzypowięziowej zgłoszono po wprowadzeniu do obrotu jako powikłanie krwiaka przedramienia po podaniu biwalirudyny z dostępu przez tętnicę promieniową. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: krwawienie z nosa, krwioplucie, krwotok z gardła; rzadko: krwotok płucny, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit – niezbyt często: krwotok z przewodu pokarmowego (w tym wymioty krwawe, stolce smoliste, krwotok z przełyku, krwotok z odbytu), krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej, krwotok z dziąseł, nudności; rzadko: krwotok w jamie otrzewnej, krwiak w przestrzeni pozaotrzewnowej, wymioty. Dodatkowo: błędy w podawaniu mogą prowadzić do zakrzepicy ze skutkiem śmiertelnym. Działania niepożądane występowały częściej u kobiet i u pacjentów powyżej 65 lat niż u mężczyzn i młodszych pacjentów. U pacjentów przyjmujących warfarynę podawanie biwalirudyny powoduje wzrost wskaźnika INR. W badaniu STEMI poddawanym pPCI częstość zakrzepicy w stencie w ciągu pierwszej doby wynosiła 1,5% u otrzymujących biwalirudynę wobec 0,3% u leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; brak też wystarczających badań na zwierzętach oceniających wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu oraz rozwój noworodka. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny bezwzględnie wymaga takiego leczenia. Laktacja: nie ustalono, czy substancja przenika do mleka kobiecego; u kobiet karmiących piersią zalecana ostrożność.

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym biodostępność natychmiastowa i całkowita; średnie stężenie w stanie stacjonarnym przy wlewie o stałej szybkości 2,5 mg/kg/h wynosi 12,4 μg/ml. Dystrybucja: szybka do osocza i płynu pozakomórkowego; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,1 l/kg mc. Nie wiąże się z białkami osocza (poza trombiną) ani z krwinkami czerwonymi. Metabolizm: jako peptyd ulega katabolizmowi do tworzących ją aminokwasów, ponownie wykorzystywanych w puli organizmu. Metabolizowana przez proteazy, w tym trombinę. Główny metabolit powstaje przez rozszczepienie przez trombinę wiązania Arg3-Pro4 w sekwencji N-terminalnej i jest nieaktywny wskutek utraty powinowactwa do katalitycznego miejsca aktywnego trombiny. Nie jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe, w tym izoenzymy cytochromu P-450. Eliminacja: częściowo metabolizowana, częściowo wydalana przez nerki; około 20% wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Profil stężenia w czasie po podaniu dożylnym opisuje model dwukompartmentowy; wydalanie procesem pierwszego rzędu z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji 25 ±12 min u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wypadkowy klirens ok. 3,4 ±0,5 ml/min/kg mc. Usuwana w trakcie hemodializy. Niewydolność nerek: klirens ogólnoustrojowy zmniejsza się wraz ze spadkiem GFR. Klirens podobny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami; przy umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu klirens zmniejsza się o ok. 20%, u dializowanych o 80%. Wartości szczegółowe: GFR ≥90 ml/min – klirens 3,4, t½ 25 min; łagodne (60–89 ml/min) – 3,4, 22 min; umiarkowane (30–59 ml/min) – 2,7, 34 min; ciężkie (10–29 ml/min) – 2,8, 57 min; dializowani (poza dializą) – 1,0, t½ 3,5 h. Dawkowanie zależnie od GFR: GFR 30–59 ml/min – zwykłe dawki bolusa, ale u poddawanych PCI szybkość wlewu zmniejszyć do 1,4 mg/kg/h; GFR poniżej 30 ml/min lub dializozależność – przeciwwskazane. Zaleca się monitorowanie aktywowanego czasu krzepnięcia. Niewydolność wątroby: nie prowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ biwalirudyna nie jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe. Osoby w podeszłym wieku: dawkę należy określać na podstawie czynności nerek. Płeć: brak zależności farmakokinetyki od płci. Dzieci i młodzież: odpowiedź podobna do dorosłych, choć klirens znormalizowany względem masy ciała był wyższy u noworodków niż u starszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem.