Bleomycyna

Antybiotyk cytotoksyczny (glikopeptydowy) o działaniu przeciwnowotworowym; mieszanina rozpuszczalnych w wodzie antybiotyków glikopeptydowych o aktywności cytotoksycznej. Wiąże się z DNA, wywołując pęknięcia nici; działa prawdopodobnie najsilniej w fazach G2 i M cyklu komórkowego. Interakcja z pojedynczymi i podwójnymi nićmi DNA prowadzi do pęknięć pojedynczych i podwójnych nici, hamując podział, wzrost komórek oraz syntezę DNA. W mniejszym stopniu wpływa również na RNA i syntezę białek. Selektywność tkankowa: głównym czynnikiem selektywności tkankowej są różnice inaktywacji wewnątrzkomórkowej. Komórki nabłonka płaskiego, o małej zawartości hydrolazy bleomycyny, są bardzo wrażliwe. W tkankach wrażliwych, zwykłych i nowotworowych występują aberracje chromosomowe – fragmentacja, rozerwanie chromatyd, translokacja. Nowotwory o wyższym stopniu zróżnicowania zwykle reagują lepiej niż nowotwory anaplastyczne. Cechy klasy: może wywoływać gorączkę; wywiera niewielki wpływ toksyczny na kości (lub nie wywiera) oraz nie powoduje immunosupresji.

Rak płaskonabłonkowy (SCC): głowy i szyi, szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych. Nowotwory układu chłonnego: chłoniak Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze o średniej i dużej złośliwości u dorosłych. Rak jądra: nasieniaki i nienasieniaki. Doopłucnowe leczenie nowotworowych wysięków w jamie opłucnej. Zwykle w skojarzeniu: może być stosowana w monoterapii, ale zazwyczaj jest stosowana w skojarzeniu z innymi cytostatykami i (lub) radioterapią.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ataksja-teleangiektazja - ostre zakażenie płuc lub poważne zmniejszenie czynności płuc - uszkodzenie płuc w wywiadzie spowodowane wcześniejszym stosowaniem bleomycyny - karmienie piersią Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek (konieczna zmniejszona dawka) - klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min - ciężka choroba serca - zaburzenia czynności wątroby (ryzyko nasilenia działania toksycznego) - ospa wietrzna (ryzyko śmiertelnych zaburzeń ogólnoustrojowych) - wiek powyżej 70 lat (zwiększona toksyczność płucna) - dawka całkowita przekraczająca 400 jednostek (zwiększona toksyczność płucna) - choroba płuc w wywiadzie - wcześniejsza lub równoczesna radioterapia klatki piersiowej - podawanie tlenu podczas zabiegów chirurgicznych (zwiększone ryzyko pneumotoksyczności) - rak płuca (zwiększona częstość toksyczności płucnej) - stan po radioterapii śródpiersia - szybko rosnące nowotwory (ryzyko zespołu rozpadu guza)

Leki o toksyczności płucnej: nasilenie toksyczności płucnej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających toksycznie na płuca – karmustyny (BCNU), mitomycyny, cyklofosfamidu, metotreksatu i gemcytabiny. Cisplatyna i inne leki nefrotoksyczne: toksyczność płucna bleomycyny nasila się w skojarzeniu z cisplatyną; wymaga to szczególnej ostrożności, a wg piśmiennictwa cisplatynę należy podawać po bleomycynie. uszkodzenie nerek wywołane cisplatyną prowadzi do obniżenia klirensu bleomycyny, a u pacjentów otrzymujących jednocześnie oba leki zgłaszano zwiększoną toksyczność płucną, niekiedy śmiertelną. zwiększanie dawki cisplatyny wiązano ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, a tym samym eliminacji bleomycyny. Alkaloidy Vinca: u pacjentów z nowotworami jądra leczonych bleomycyną w skojarzeniu z alkaloidami Vinca opisywano zespół podobny do objawów Raynauda – obwodowe niedokrwienie mogące prowadzić do martwicy obwodowych części ciała (palce rąk i nóg, czubek nosa). Tlen: bleomycyna uwrażliwia tkankę płucną, przez co jej toksyczność płucna zwiększa się podczas zabiegów chirurgicznych z podawaniem tlenu; stężenie wdychanego tlenu należy zmniejszyć podczas i po zabiegu. podawanie tlenu podczas znieczulenia może skutkować zwłóknieniem płuc. Radioterapia: wcześniejsza lub równoczesna radioterapia śródpiersia znacznie zwiększa częstość i nasilenie toksyczności płucnej. wcześniejsza lub równoczesna radioterapia głowy lub szyi nasila zapalenie jamy ustnej i kątów ust, może wywołać zapalenie błony śluzowej gardła i krtani, rzadko z chrypką. równoczesna radioterapia może zwiększać ryzyko toksyczności płucnej i dermatologicznej. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF): zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i pobudzenie generowania wolnych rodników tlenowych po podaniu G-CSF może nasilać uszkodzenie płuc. Digoksyna: zgłaszano przypadki zmniejszonej skuteczności digoksyny wskutek obniżonej biodostępności po podaniu doustnym w trakcie jednoczesnego stosowania bleomycyny. Fenytoina i fosfenytoina: zgłaszano zmniejszenie stężenia fenytoiny podczas jednoczesnego podawania bleomycyny; istnieje ryzyko nasilenia drgawek wskutek zmniejszonego wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego po lekach cytotoksycznych, bądź ryzyko zwiększenia toksyczności lub utraty skuteczności leku cytotoksycznego wskutek przyspieszenia jego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków. Klozapina: należy unikać jednoczesnego stosowania z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko agranulocytozy. Antybiotyki: możliwe zmniejszenie skuteczności bakteriostatycznej gentamycyny, amikacyny i tikarcyliny. Cyklosporyna, takrolimus: ryzyko nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji. Żywe szczepionki: szczepionki zawierające żywe drobnoustroje mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń u pacjentów z osłabioną chemioterapią odpornością, dlatego należy ich unikać u leczonych bleomycyną. szczepienie przeciw żółtej febrze prowadziło do ciężkich, śmiertelnych zakażeń przy jednoczesnym stosowaniu immunosupresyjnych chemioterapeutyków; ryzyko jest zwiększone u pacjentów z odpornością już osłabioną chorobą zasadniczą – połączenia tego nie wolno stosować. jeśli istnieje odpowiednik inaktywowany, należy go zastosować (polio). Niezgodności farmaceutyczne: utratę aktywności bleomycyny obserwowano po zmieszaniu jej roztworów z karbenicyliną, cefazoliną lub cefalotyną sodową, nafcyliną sodową, benzylopenicyliną sodową, metotreksatem, mitomycyną, hydrokortyzonu bursztynianem sodowym, aminofiliną, kwasem askorbinowym lub terbutaliną; interakcje bleomycyny obejmują chelatowanie kationów dwu- i trójwartościowych (zwłaszcza miedzi), inaktywację przez związki z grupami sulfhydrylowymi oraz wytrącanie przez hydrofobowe aniony – roztworów nie należy mieszać z aminokwasami niezbędnymi, ryboflawiną, deksametazonem ani furosemidem.

Profil działań niepożądanych obejmuje reakcje ostre i opóźnione. Najwcześniejszą reakcją jest gorączka w dniu wstrzyknięcia. Skóra i błony śluzowe: zmiany w obrębie skóry i błon śluzowych to najczęstsze działania niepożądane, obserwowane u maksymalnie 50% leczonych; obejmują stwardnienie, obrzęk, rumień, świąd, wysypkę, rozstępy, owrzodzenia, pęcherze, przebarwienia, tkliwość, obrzęk koniuszków palców, nadmierne rogowacenie, zmiany paznokci, tworzenie pęcherzy w punktach nacisku, takich jak łokcie, wypadanie włosów i zapalenie jamy ustnej. Bardzo często występują stwardnienie skóry, przebarwienia (40,6%) oraz łysienie (29,5%). Bardzo często również zapalenie wiciowcowe, hiperpigmentacja, hipertrofia skóry, rumień, wysypka. Pigmentacja wiciowcowa (flagellate pigmentation) to postać miejscowej nadmiernej pigmentacji skóry, która występuje u 8% do 38% pacjentów otrzymujących bleomycynę; zmiany te zależne są od dawki i objawiają się w postaci liniowych hiperpigmentacji, którym towarzyszy świąd. Takie zmiany skórne występują zwykle w drugim lub trzecim tygodniu leczenia i są zwykle odwracalne, choć nie zawsze. Toksyczny wpływ na skórę występuje na dość późnym etapie i jest skorelowany z całkowitą dawką; zazwyczaj rozwija się w drugim i trzecim tygodniu po podaniu 150 do 200 jednostek bleomycyny. Rzadko obserwuje się zniekształcenia i odbarwienia paznokci oraz tworzenie pęcherzy w punktach nacisku. Zgrubienie, nadmierne rogowacenie, zaczerwienienie, wrażliwość i obrzęk koniuszków palców, rumień i wysypka głównie na dłoniach i stopach, rozstępy skórne, pęcherze, zmiany na paznokciach, obrzęk w miejscach podatnych na nacisk, takich jak łokcie oraz utrata włosów rzadko przyjmują ciężką postać i zwykle ustępują po ukończeniu leczenia. U pacjentów otrzymujących bleomycynę zgłaszano również twardzinę skóry. Jeśli występują skórne działania niepożądane u pacjentów z AIDS, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Układ oddechowy (najpoważniejsze działanie opóźnione): najcięższym działaniem niepożądanym jest śródmiąższowe zapalenie płuc, które może wystąpić podczas lub, w incydentalnych wypadkach, po zakończeniu leczenia bleomycyną. Śródmiąższowe zapalenie płuc występuje u około 10% pacjentów otrzymujących bleomycynę; w incydentalnych przypadkach może prowadzić do zwłóknienia płuc i powodowało zgon około 1% pacjentów. Objawy płucne, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc, występują u 10,2% pacjentów. Bardzo często śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, duszność. Ryzyko pneumotoksyczności wzrasta wraz z dawkami kumulacyjnymi; może wystąpić już przy bardzo niskich dawkach kumulacyjnych u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię klatki piersiowej lub otrzymują tlen. Często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna; niewydolność płuc – częstość nieznana. Zaburzenia ogólne i miejscowe: gorączka i dreszcze (39,8%) oraz ogólne złe samopoczucie (16,0%) występują bardzo często. Gorączka i dreszcze mogą wystąpić z opóźnieniem wynoszącym 45 lub więcej godzin po podaniu leku; istnieje zależność dawka-odpowiedź pomiędzy gorączką i dawką. Gorączka może wystąpić 2 do 6 godzin po pierwszym wstrzyknięciu, a jej częstość zmniejsza się wraz z kolejnymi wstrzyknięciami. Często ból w okolicy guza, zapalenie żył, przerost ściany żył i zwężenie dostępu żylnego (przy podawaniu dożylnym) oraz stwardnienie (przy podawaniu domięśniowym lub miejscowym). Po podaniu dożylnym może wystąpić zapalenie żył w miejscu podania infuzji, a po podaniu dożylnym lub dojamowym ból w miejscu wstrzyknięcia lub w obrębie nowotworu. Zespół rozpadu guza – częstość nieznana. Po podaniu dojamowym rzadko niedociśnienie, hiperpireksja. Po dojamowym podaniu bleomycyny rzadko zgłaszano przypadki hipotonii, bardzo wysokiej gorączki i śmierci polekowej. Przewód pokarmowy: nudności i wymioty (14,6%), zapalenie jamy ustnej (13,3%) oraz brak apetytu i zmniejszenie masy ciała (28,7%) – bardzo często. Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, zanik apetytu, spadek wagi ciała oraz stan zapalny błon śluzowych, mogą wystąpić przede wszystkim przy wysokich dawkach. Zapalenie jamy ustnej rzadko przyjmuje postać ciężką i zwykle zanika po zakończeniu terapii; utrata apetytu i utrata masy ciała są częste i mogą utrzymywać się przez długi czas po zakończeniu leczenia. Owrzodzenie błon śluzowych może być nasilone, jeśli bleomycyna podawana jest w skojarzeniu z radioterapią lub innymi produktami leczniczymi, które mają toksyczne działanie na błony śluzowe. Niezbyt często zapalenie kątów ust, biegunka. Zaburzenia czynności wątroby – rzadko. Krew i układ chłonny: bleomycyna nie ma znaczących właściwości hamujących czynność szpiku kostnego; może wystąpić łagodna małopłytkowość, która szybko ustępuje po zakończeniu leczenia i jest wynikiem zwiększonego zużycia płytek krwi, a nie zmniejszenia wytwarzania trombocytów. Niezbyt często toksyczność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, krwotok; rzadko neutropenia z gorączką; częstość nieznana – pancytopenia, niedokrwistość. Układ immunologiczny: ciężką nadwrażliwość/reakcje idiosynkratyczne podobne do klinicznej anafilaksji obserwowano u około 1% pacjentów, głównie u pacjentów z chłoniakiem; reakcje anafilaktyczne mogą być natychmiastowe lub opóźnione o kilka godzin i zwykle występują po pierwszej lub drugiej dawce, a objawy obejmują niedociśnienie, dezorientację, gorączkę, dreszcze i świszczący oddech, i mogą być śmiertelne. Często anafilaksja, nadwrażliwość, reakcje nadwrażliwości na lek. Ostre reakcje z hiperpireksją i zapaścią krążeniowo-oddechową zgłaszano po dożylnym wstrzyknięciu dawek leku wyższych niż zalecane. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie – niezbyt często. U pacjentów z rozpoznaniem ziarnicy złośliwej leczonych wysokimi dawkami początkowymi opisywano przypadki epizodów niedociśnienia. Rzadko udar mózgu, zakrzepowe mikroangiopatie, zespół hemolityczno-mocznicowy, zapalenie tętnic mózgu, objaw Raynauda, zakrzepica tętnicza, zakrzepica żył głębokich; niedokrwienie obwodowe – częstość nieznana. Objaw Raynauda zgłaszano zarówno podczas stosowania bleomycyny w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Serce: rzadko zawał mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, ból w klatce piersiowej. Rzadko również choroba wieńcowa. Układ nerwowy: ból głowy – często; zawroty głowy i dezorientacja – niezbyt często. Częstość nieznana – parestezje, przeczulica. Inne: ból nowotworowy – niezbyt często; posocznica – częstość nieznana; bóle mięśni i stawów – niezbyt często; skąpomocz, bolesne oddawanie moczu, wielomocz i zatrzymanie moczu – niezbyt często. Podczas i zaraz po zakończeniu chemioterapii z zastosowaniem bleomycyny mogą się pojawić plemniki aneuploidalne.

Ze względu na genotoksyczne działanie, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia bleomycyną oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji i nie płodzić dzieci podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Na podstawie badań na zwierzętach oraz farmakologicznej skuteczności stwierdzono możliwe ryzyko nieprawidłowości zarodka i płodu. Przenika przez łożysko. Nie powinna być stosowana w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – poinformować pacjentkę o zagrożeniach dla nienarodzonego dziecka i uważnie monitorować. Należy rozważyć poradnictwo genetyczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy bleomycyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią przeciwwskazane podczas leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia bardzo szkodliwych skutków dla noworodka. Płodność: stosowanie może spowodować nieodwracalną bezpłodność. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się poradę dotyczącą konserwacji nasienia i (lub) indywidualnego poradnictwa genetycznego u kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn planujących posiadanie dziecka.

Możliwe działania niepożądane, m.in. nudności i wymioty, mogą pośrednio wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; wśród nich także zmęczenie.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się w bardzo ograniczonym stopniu; szybko wchłaniana po podaniu pozajelitowym, dootrzewnowym lub doopłucnowym; biodostępność 100% po podaniu domięśniowym i 70% po podskórnym. Po podaniu doopłucnowym lub dootrzewnowym wchłaniana ogólnoustrojowo – po doopłucnowym ok. 45% przenika do krwiobiegu. Stężenia maksymalne w osoczu: po dożylnym bolusie 15×10³ j.m./m² pc. rzędu 1–10 j.m. po ok. 10 min; po domięśniowym 15×10³ j.m. – ok. 1 j.m./ml po 30 min; ciągły wlew 30×10³ j.m. na dobę przez 4–5 dni daje stan stacjonarny 1–3 j.m./ml. Dystrybucja: szybka dystrybucja do tkanek, największe stężenia w skórze, płucach, otrzewnej i węzłach chłonnych; w szpiku kostnym niskie stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd)β ok. 0,27 ± 0,09 l/kg mc. Wiązanie z białkami osocza w ograniczonym stopniu. Nie wykrywana w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym; przenika przez barierę łożyskową. Metabolizm: inaktywacja przez hydrolazy obecne w osoczu, wątrobie, śledzionie, jelitach i szpiku kostnym, przy małej aktywności enzymatycznej w skórze i płucach. Eliminacja: dwufazowa – krótka faza wstępna (t½α ok. 24 min) i dłuższa faza końcowa (t½β 2–4 godz.) po podaniu dożylnym w bolusie. Po ciągłym wlewie dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji może wzrosnąć do 9 godzin. Klirens osoczowy ok. 1,1 ml/min/kg mc. Około 2/3 dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej, prawdopodobnie na drodze przesączania kłębuszkowego. Zaburzenia czynności nerek: po podaniu dożylnym lub domięśniowym ok. 50% substancji czynnej odzyskuje się w moczu; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania jest znacznie wydłużony w stopniu wymagającym zmniejszenia dawki. Przy klirensie kreatyniny poniżej 35 ml/min wydalanie nerkowe zmniejsza się do wartości poniżej 20%, z ryzykiem wzrostu stężenia w osoczu. Proponowane odsetki dawki początkowej wg klirensu kreatyniny: 5–10 ml/min – 40%; 10–20 ml/min – 45%; 20–30 ml/min – 55%; 30–40 ml/min – 60%; 40–50 ml/min – 70%; ≥50 ml/min – 100%. Dializa: bleomycyna nie może być usunięta za pomocą dializy.