Blinatumomab

Przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne; grupa: inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciała z lekiem, kod ATC L01FX07. Mechanizm: bispecyficzna cząsteczka angażująca limfocyty T, wiążąca się swoiście z CD19 ulegającą ekspresji na powierzchni komórek linii B oraz z CD3 na powierzchni limfocytów T; aktywuje endogenne limfocyty T poprzez połączenie CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (TCR) z CD19 na prawidłowych i nowotworowych limfocytach B. Działanie przeciwnowotworowe nie zależy od limfocytów T z swoistym receptorem TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe, zachowuje charakter poliklonalny i jest niezależne od antygenów zgodności tkankowej (HLA) na komórkach docelowych. Uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane enzymy proteolityczne niszczą komórki docelowe zarówno proliferujące, jak i spoczynkowe. Podanie wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych oraz proliferacją limfocytów T, co prowadzi do eliminacji komórek CD19+. Działanie farmakodynamiczne: w trakcie 4-tygodniowej ciągłej infuzji odpowiedź charakteryzuje się aktywacją i początkową redystrybucją limfocytów T, szybkim zmniejszeniem liczby obwodowych limfocytów B oraz przemijającym wzrostem stężenia cytokin. Po rozpoczęciu infuzji lub zwiększeniu dawki dochodzi do redystrybucji obwodowych limfocytów T (adhezja do śródbłonka naczyń i (lub) transmigracja w głąb tkanek). W ciągu pierwszych 1–2 dni liczba limfocytów T zmniejsza się, u większości chorych powracając do poziomu początkowego w ciągu 7–14 dni; u nielicznych obserwuje się wzrost powyżej poziomu wyjściowego (ekspansja limfocytów T). U większości pacjentów podczas leczenia dawką ≥ 5 µg/m2/dobę lub ≥ 9 µg/dobę liczba obwodowych limfocytów B gwałtownie zmniejsza się do poziomu niewykrywalnego. Niepełne zmniejszenie liczby limfocytów B obserwowano przy dawkach 0,5 µg/m2/dobę i 1,5 µg/m2/dobę. Spośród oznaczanych cytokin (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α, IFN-γ) największy wzrost dotyczy IL-6, IL-10 i IFN-γ; przemijające zwiększenie odnotowano w pierwszych 2 dniach infuzji, z powrotem do stanu początkowego w ciągu 24–48 godzin.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z komórek prekursorowych linii B z ekspresją antygenu CD19; w monoterapii. Dorośli: - nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z komórek prekursorowych linii B z ekspresją antygenu CD19; w postaci z chromosomem Philadelphia – po niepowodzeniu leczenia co najmniej dwoma inhibitorami kinaz tyrozynowych i przy braku alternatywnych metod leczenia - ALL bez chromosomu Philadelphia z ekspresją antygenu CD19 w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową (MRD) większą lub równą 0,1% - terapia konsolidująca w nowo rozpoznanej ALL bez chromosomu Philadelphia z ekspresją antygenu CD19 Dzieci i młodzież od 1. miesiąca życia (ALL bez chromosomu Philadelphia z ekspresją CD19): - postać oporna na leczenie lub nawrotowa po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch schematów leczenia albo nawrotowa po wcześniejszym przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych - pierwszy nawrót wysokiego ryzyka – w ramach terapii konsolidującej

Podanie wyłącznie dożylne. Wlew ciągły dożylny ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 godzin, za pomocą programowalnej, zamykanej, nieelastomerowej pompy infuzyjnej z alarmem. Pacjentom o masie ciała 45 kg lub większej podaje się stałą dawkę, a pacjenci ważący mniej niż 45 kg otrzymują dawkę obliczoną w oparciu o pole powierzchni ciała. Nawrotowa lub oporna ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B: możliwe 2 cykle leczenia; jeden cykl to 28 dni (4 tygodnie) podawania w ciągłej infuzji, cykle oddzielone 14-dniowym (2 tygodnie) okresem bez leczenia. Po uzyskaniu całkowitej remisji (CR/CRh*) po 2 cyklach można podać maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidującej, zależnie od indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Schemat dawki: ≥45 kg (stała dawka) – dni 1–7: 9 µg/dobę w ciągłej infuzji, dni 8–28: 28 µg/dobę w ciągłej infuzji, dni 29–42: 14-dniowa przerwa; kolejne cykle dni 1–28: 28 µg/dobę, dni 29–42: przerwa. Poniżej 45 kg (dawka oparta na pc.) – 5 µg/m² pc./dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 9 µg/dobę), następnie 15 µg/m² pc./dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 28 µg/dobę). Minimalna choroba resztkowa w ALL z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia: możliwy 1 cykl indukcji, a następnie maksymalnie 3 cykle konsolidujące; jeden cykl indukcji lub konsolidacji to 28 dni (4 tygodnie) dożylnej ciągłej infuzji, po których występuje 14-dniowy (2 tygodnie) okres bez leczenia (łącznie 42 dni). Dorośli: ≥45 kg (stała dawka) – 28 µg/dobę w dniach 1–28, dni 29–42: 14-dniowa przerwa; poniżej 45 kg – 15 µg/m² pc./dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę). Faza konsolidacji ALL z komórek prekursorowych linii B: jeden cykl to 28 dni (4 tygodnie) ciągłej infuzji, po których następuje 14-dniowa (2 tygodnie) przerwa; maksymalnie 4 cykle konsolidujące. Dorośli: ≥45 kg (stała dawka) – 28 µg/dobę w dniach 1–28, dni 29–42: przerwa; poniżej 45 kg – 15 µg/m² pc./dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę). Pierwszy nawrót wysokiego ryzyka ALL z komórek prekursorowych linii B u dzieci i młodzieży: możliwy 1 cykl po indukcji oraz 2 schematy chemioterapii konsolidującej; jeden cykl to 28 dni (4 tygodnie) podawania w ciągłej infuzji. Dawka: ≥45 kg (stała dawka) – 28 µg/dobę w dniach 1–28; poniżej 45 kg – 15 µg/m² pc./dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę). Premedykacja i leki dodatkowe: dorosłym deksametazon 20 mg dożylnie 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu. W minimalnej chorobie resztkowej alternatywnie prednizon 100 mg dożylnie lub jego odpowiednik (np. deksametazon 16 mg) 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu. U dzieci i młodzieży (nawrotowa/oporna ALL): deksametazon 10 mg/m² pc. (nie więcej niż 20 mg) doustnie lub dożylnie 6–12 godzin przed rozpoczęciem cyklu, a następnie 5 mg/m² pc. doustnie lub dożylnie w ciągu 30 minut przed rozpoczęciem cyklu. U dzieci i młodzieży w pierwszym nawrocie wysokiego ryzyka: deksametazon 5 mg/m² pc. (nie więcej niż 20 mg) przed pierwszą dawką w pierwszym cyklu oraz przy wznawianiu wlewu po przerwie trwającej co najmniej 4 godziny. U pacjentów z odsetkiem białaczkowych komórek blastycznych w szpiku ≥50% lub liczbą blastów we krwi obwodowej >15 000/µl w fazie wstępnej stosuje się deksametazon (nie więcej niż 24 mg/dobę). Zaleca się leki przeciwgorączkowe (np. paracetamol) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu. Przed leczeniem i w trakcie leczenia zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy białaczki w OUN. Dostosowanie dawki (wszystkie wskazania): należy rozważyć czasowe lub definitywne przerwanie podawania w razie wystąpienia ciężkich (stopień 3.) lub groźnych dla życia (stopień 4.) objawów toksyczności: zespołu uwalniania cytokin, zespołu rozpadu guza, neurotoksyczności, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz innych znaczących klinicznie objawów toksyczności. Jeśli przerwa nie przekroczyła 7 dni – wznowić ten sam cykl tak, aby ukończyć infuzję w ciągu 28 dni łącznie; jeśli przerwa trwała dłużej niż 7 dni – rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie, chyba że tabela 5 podaje inne zalecenia. Przy wznawianiu leczenia po ustąpieniu toksyczności zwykle stosuje się dawkę zredukowaną: wznowić leczenie w dawce 9 µg/dobę, a jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; wznowić leczenie w dawce 5 µg/m² pc./dobę, a jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m² pc./dobę. Przy neurotoksyczności stopnia 3. dodatkowo przy ponownym rozpoczęciu leczenia stosuje się premedykację deksametazonem 24 mg, a następnie stopniowo zmniejsza dawkę deksametazonu na przestrzeni 4 dni. Postępowanie w ICANS z premedykacją deksametazonem: przy stopniu 1. (≥45 kg) rozważyć deksametazon do 8 mg/dawkę, do 3 dawek podawanych w ciągu 24 godzin; przy wznowieniu leczenia premedykacja deksametazonem do 20 mg w ciągu 1–3 godzin przed wznowieniem. U pacjentów o mniejszej masie ciała rozważyć deksametazon w całkowitej dawce dobowej 0,2–0,4 mg/kg mc./dobę (do maksymalnie 24 mg/dobę), a przy wznowieniu premedykacja deksametazonem 5 mg/m² pc. (maksymalna dawka 20 mg) w ciągu 1–3 godzin przed wznowieniem. W stopniu 4. można rozważyć dożylny metyloprednizolon: u pacjentów ≥45 kg w dawce 1 000 mg na dobę przez 3 dni, u pacjentów o mniejszej masie ciała 30 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 1 000 mg/dobę) w podzielonych dawkach przez 3 dni, ze zmniejszaniem dawki zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Ocena neurologiczna: skala ICE (encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego) u pacjentów w wieku ≥12 lat, a narzędzie CAPD (Cornell Assessment of Paediatric Delirium) u pacjentów młodszych. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) modyfikacja dawki nie jest konieczna; doświadczenie u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna; brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej zależnie od stanu czynności wątroby; brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Doświadczenie u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia jest ograniczone. Sposób podania: objętość początkowa roztworu (270 ml) jest większa od objętości do podania pacjentowi (240 ml) ze względu na przewidywany ubytek roztworu wynikający z przygotowania zestawu do infuzji oraz dla zapewnienia pełnej dawki. Stałe szybkości ciągłej infuzji: 10 ml/godz. w ciągu 24 godzin, 5 ml/godz. w ciągu 48 godzin, 3,3 ml/godz. w ciągu 72 godzin, 2,5 ml/godz. w ciągu 96 godzin; podawać przez cewnik do infuzji dożylnych z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem o niskiej zdolności wiązania białek i średnicy porów 0,2 µm. Nie wolno przepłukiwać linii infuzyjnej, zwłaszcza przy zmianie worków, gdyż może to spowodować podanie zbyt dużej dawki i wynikające z tego powikłania. Przy stosowaniu cewnika wielokanałowego infuzję prowadzi się przez wybrany, oddzielny kanał. Worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz na 96 godzin.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - pacjenci w podeszłym wieku ze względu na większą podatność na ciężkie zaburzenia neurologiczne (zaburzenia poznawcze, encefalopatia, splątanie) - wcześniejsze przedmiotowe i podmiotowe objawy neurologiczne (m.in. zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) z powodu zwiększonej częstości zaburzeń neurologicznych - wcześniejsze lub aktualne, istotne klinicznie zmiany w OUN (m.in. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza) ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń neurologicznych - czynne zmiany w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej - zespół Downa z uwagi na zwiększone ryzyko napadów drgawkowych - dorośli o stopniu sprawności ogólnej wg ECOG wynoszącym początkowo 2 z powodu częstszych poważnych zakażeń - umiarkowane zaburzenia czynności nerek ze względu na zwiększoną częstość zespołu rozpadu guza - znaczna leukocytoza lub rozległe zmiany nowotworowe z uwagi na ryzyko zespołu rozpadu guza - wcześniejsze napromienianie czaszki i chemioterapia przeciwbiałaczkowa (w tym metotreksat układowo w wysokich dawkach lub cytarabina dokanałowo) ze względu na obserwowane zmiany o typie leukoencefalopatii - szczepionki zawierające żywe wirusy – niezalecane co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem, w jego trakcie oraz do czasu normalizacji liczby limfocytów B - kobiety w wieku rozrodczym – konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i co najmniej 48 h po jego zakończeniu

Nie prowadzono formalnych badań interakcji; badania in vitro na ludzkich hepatocytach nie wykazały wpływu blinatumomabu na aktywność enzymów CYP450. Przejściowe uwalnianie cytokin w pierwszych dniach leczenia może jednak hamować aktywność CYP450. Z tego względu u chorych przyjmujących równocześnie substraty CYP450 lub nośników o wąskim indeksie terapeutycznym w tym okresie należy monitorować działania niepożądane (np. warfaryna) lub stężenie leku (np. cyklosporyna). W razie potrzeby wskazana korekta dawki jednocześnie stosowanego leku.

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą zakażenia (22,6%), zaburzenia neurologiczne (12,2%), neutropenia/gorączka neutropeniczna (9,1%), zespół uwalniania cytokin (2,7%) i zespół rozpadu guza (0,8%). Bardzo często: gorączka; zakażenia drobnoustrojami chorobotwórczymi nieokreślonymi; reakcje związane z infuzją; ból głowy; nudności; niedokrwistość; małopłytkowość; obrzęk; neutropenia; gorączka neutropeniczna; biegunka; wymioty; wysypka; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; kaszel; zakażenia bakteryjne; drżenie; zespół uwalniania cytokin; leukopenia; zaparcia; obniżenie poziomu immunoglobulin; zakażenia wirusowe; niedociśnienie; ból pleców; dreszcze; ból brzucha; tachykardia; bezsenność; bóle kończyn; zakażenia grzybicze. Ponadto bardzo często: nadciśnienie. Często: posocznica; zapalenie płuc; leukocytoza; limfopenia; nadwrażliwość; zespół rozpadu guza; stan splątania; dezorientacja; encefalopatia; afazja; parestezje; drgawki; zaburzenia poznawcze; osłabienie pamięci; zawroty głowy; senność; niedoczulica; uszkodzenie nerwu czaszkowego; ataksja; zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS); zaczerwienienie twarzy; duszność; kaszel produktywny; niewydolność oddechowa; świszczący oddech; hiperbilirubinemia; ból kości; ból w klatce piersiowej; ból; zwiększenie masy ciała; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Niezbyt często: limfadenopatia; limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH); kaskada cytokinowa; zaburzenia mowy; zespół przesiąkania włośniczek; duszność wysiłkowa; ostra niewydolność oddechowa; zapalenie trzustki. Zaburzenia neurologiczne (w tym psychiczne) obserwowano bardzo często – u 66,0% pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia, głównie ze strony OUN. Ciężkie neurologiczne działania niepożądane oraz stopnia ≥ 3. obserwowano odpowiednio u 11,6% i 12,1% pacjentów, przy czym najczęstsze były encefalopatia, drżenie, afazja i stan splątania. Zaburzenia neurologiczne w większości (80,5%) były odwracalne i ustępowały po przerwaniu leczenia; mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia mieściła się w pierwszych 2 tygodniach. Zgłoszono jeden przypadek śmiertelnej encefalopatii w jednoramiennym badaniu klinicznym wczesnej fazy II. ICANS: zgłaszano również ICANS stopnia 3. i wyższego; najczęstszymi objawami były stan splątania, afazja, dezorientacja, zmieniony stan świadomości, dyzartria, encefalopatia, napady drgawek, zmiany stanu psychicznego, senność i dysgrafia. Czas do wystąpienia ICANS wahał się od 0 do 299 dni, przy czym większość wystąpiła w ciągu pierwszych trzech tygodni. Zakażenia: zgłaszano groźne dla życia lub śmiertelne (stopnia ≥ 4.) zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze. Obserwowano także reaktywację zakażeń wirusowych (np. poliomawirusem BK) u dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ALL z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia. U pacjentów ze stanem sprawności ECOG 2 ciężkie zakażenia występowały częściej niż u chorych z lepszym stanem sprawności. Dzieci i młodzież: profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych. Częściej (różnica ≥ 10%) niż u dorosłych występowały: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, gorączka, reakcje związane z infuzją, zwiększenie masy ciała i nadciśnienie. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych u dzieci należały gorączka (11,4%), gorączka neutropeniczna (11,4%), zespół uwalniania cytokin (5,7%), posocznica (4,3%), zakażenia powiązane z zestawem do infuzji (4,3%), przedawkowanie (4,3%), drgawki (2,9%), niewydolność oddechowa (2,9%), hipoksja (2,9%), zapalenie płuc (2,9%) i niewydolność wielonarządowa (2,9%). Po dawce większej niż zalecana odnotowano śmiertelny przypadek niewydolności serca w przebiegu groźnego dla życia zespołu uwalniania cytokin i zespołu rozpadu guza. Pacjenci w podeszłym wieku: mogą być bardziej podatni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. U pacjentów w wieku podeszłym z minimalną chorobą resztkową może występować większe ryzyko hipogammaglobulinemii niż u młodszych. Immunogenność: u mniej niż 2% dorosłych wynik testów na obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi był dodatni, przy czym większość z nich wykazywała aktywność neutralizującą in vitro. Tworzenie się przeciwciał może wpływać na farmakokinetykę.

Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w ciąży; nie ma danych o stosowaniu u kobiet ciężarnych. Nie oceniano toksycznego wpływu na rozrodczość. W badaniu embriotoksyczności u myszy z użyciem mysiego substytutu cząsteczki wykazano przenikanie przez łożysko bez działania embriotoksycznego ani teratogennego. U ciężarnych myszy obserwowano oczekiwane zmniejszenie liczby komórek B i T, przy czym skutków hematologicznych u płodów nie badano. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ze względu na właściwości farmakologiczne, po ekspozycji w ciąży u niemowląt można spodziewać się niedoboru limfocytów B. Wskazana kontrola liczby limfocytów B u noworodków oraz odroczenie szczepień żywymi wirusami do czasu normalizacji ich liczby. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na właściwości farmakologiczne nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Karmienie piersią jest zapobiegawczo przeciwwskazane w trakcie leczenia i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu. Płodność: w 13-tygodniowych badaniach toksyczności u myszy z mysim substytutem cząsteczki nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze.

Wywiera poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Mogą wystąpić splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości. W okresie podawania należy powstrzymać się od wykonywania niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek: u dorosłych od 5 do 90 µg/m² pc./dobę (ok. 9–162 µg/dobę); u dzieci i młodzieży od 5 do 30 µg/m² pc./dobę. Ciągła infuzja dożylna. Stężenie stanu stacjonarnego (Css) osiągane w ciągu jednego dnia, stabilne w czasie; wzrost średnich Css w przybliżeniu proporcjonalny do dawki. U dorosłych: przy dawkach 9 µg/dobę i 28 µg/dobę Css odpowiednio 228 (SD 356) pg/ml i 616 (SD 537) pg/ml. U dzieci i młodzieży: przy dawkach 5 i 15 µg/m² pc./dobę Css odpowiednio 162 (179) i 533 (392) pg/ml. Dystrybucja: średnia końcowa objętość dystrybucji (Vz) 5,27 (SD 4,37) l po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej; u dzieci i młodzieży 4,14 (3,32) l/m². Metabolizm: szlak metaboliczny nieokreślony; przypuszczalnie, jak inne leki białkowe, rozkładany w procesach katabolicznych do drobnych peptydów i aminokwasów. Eliminacja: średni klirens ogólnoustrojowy 3,10 (SD 2,94) l/godz.; średni okres półtrwania 2,20 (SD 1,34) godz.; wydalanie z moczem pomijalne. U dzieci i młodzieży: klirens 1,65 (1,62) l/godz./m², okres półtrwania 2,14 (1,44) godz. Powierzchnia ciała: wpływa na farmakokinetykę (zakres 0,4–2,9 m²), co uzasadnia dawkowanie oparte na powierzchni ciała. Czynniki bez istotnego wpływu: wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, status chromosomu Philadelphia oraz łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: formalnych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie przeprowadzono. W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek średni klirens ok. dwukrotnie różnił się od wartości u osób z prawidłową czynnością nerek, jednak przy dużej zmienności międzyosobniczej (CV% do 98,4%) zakres klirensu pokrywał się z prawidłowym, wobec czego nie przewiduje się istotnego klinicznie wpływu na wyniki leczenia. Wpływu ciężkich zaburzeń czynności nerek nie badano. Zaburzenia czynności wątroby: formalnych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono. Brak klinicznie istotnych różnic w klirensie między pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie badano.