Bosentan

Podwójny antagonista receptora endoteliny (ERA); wykazuje powinowactwo zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Grupa: inne leki przeciwnadciśnieniowe (kod ATC C02KX01). Endotelina-1 (ET-1) jako podstawa działania: jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących, może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic. W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Mechanizm na poziomie receptora: konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ETA, jak i ETB, z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ETA (Ki = 4,1–43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38–730 nanomoli). Wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Efekt hemodynamiczny: zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca.

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP): poprawa wydolności wysiłkowej oraz złagodzenie objawów u pacjentów z III klasą czynnościową wg klasyfikacji WHO; pewna poprawa również u pacjentów z II klasą czynnościową wg klasyfikacji WHO. Wykazana skuteczność w postaciach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym; tętniczym nadciśnieniu płucnym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych; tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą" i zespołem Eisenmengera. Twardzina układowa: zmniejszanie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.

Podanie doustne, rano i wieczorem, niezależnie od pokarmu. Tętnicze nadciśnienie płucne – leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu TNP. Dorośli: dawka początkowa 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie dawka podtrzymująca 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie obowiązuje przy wznowieniu leczenia po jego przerwaniu. Dzieci i młodzież: dane farmakokinetyczne wskazują, że stężenie w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki powyżej 2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch do trzech razy na dobę. Zwiększenie dawki lub częstości najprawdopodobniej nie przynosi dodatkowych korzyści klinicznych. Zalecana dawka początkowa i podtrzymująca u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc. rano i wieczorem. Dawek 2 mg/kg mc. nie należy stosować u dzieci o masie ciała poniżej 31 kg – u nich wskazana jest niższa dawka. Noworodki: w przetrwałym nadciśnieniu płucnym noworodków (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia; brak zaleceń dawkowania. Postępowanie przy pogorszeniu klinicznym TNP: przy pogorszeniu stanu klinicznego (np. skrócenie dystansu w 6-minutowym teście marszowym o co najmniej 10% względem pomiaru przed leczeniem) pomimo leczenia przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie) należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Część pacjentów bez odpowiedzi po 8 tygodniach może zareagować dopiero po kolejnych 4 do 8 tygodniach. W razie późnego pogorszenia (np. po kilku miesiącach) należy ponownie ocenić leczenie. U niektórych pacjentów niereagujących na 125 mg dwa razy na dobę wydolność wysiłkowa może nieco poprawić się po zwiększeniu dawki do 250 mg dwa razy na dobę; należy ostrożnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, gdyż działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie leczenia: doświadczenie z nagłym odstawieniem w TNP jest ograniczone, nie obserwowano oznak ostrego nawrotu choroby. W celu uniknięcia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego z powodu potencjalnego nawrotu należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o połowę przez 3 do 7 dni), z intensywniejszym monitorowaniem w okresie odstawiania. Przy zakończeniu leczenia odstawianie powinno być stopniowe, z jednoczesnym wprowadzeniem innego leczenia. Twardzina układowa z owrzodzeniami palców – leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu twardziny układowej. Dorośli: dawka początkowa 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie dawka podtrzymująca 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie obowiązuje przy wznowieniu leczenia po przerwaniu. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu ogranicza się do 6 miesięcy. Wymagana regularna ocena odpowiedzi i zasadności dalszego leczenia oraz staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności. Dzieci i młodzież: brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie u pacjentów poniżej 18 lat oraz brak danych farmakokinetycznych u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje: Zaburzenia czynności wątroby – przeciwwskazany w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. W łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek – dostosowanie dawki nie jest konieczne, również u pacjentów dializowanych. Podeszły wiek – u pacjentów powyżej 65 lat dostosowanie dawki nie jest konieczne. Postać do sporządzania zawiesiny doustnej: działanie tabletek do sporządzania zawiesiny badano tylko u dzieci; u dorosłych wykazano mniejszą ekspozycję na bozentan niż przy tabletkach powlekanych, dlatego u dorosłych postać ta powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów, którzy nie mogą przyjąć tabletek powlekanych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha) - wyjściowa aktywność aminotransferaz (AspAT i/lub AlAT) przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy - jednoczesne stosowanie cyklosporyny A - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - tętnicze nadciśnienie płucne w klasie czynnościowej I wg WHO (nieustalony stosunek korzyści do ryzyka) - ciężkie tętnicze nadciśnienie płucne (nieustalona skuteczność) - skurczowe ciśnienie tętnicze ≤85 mm Hg (leczenie można rozpocząć tylko powyżej tej wartości) - ryzyko zależnego od dawki wzrostu aktywności aminotransferaz, pojawiającego się zwykle w pierwszych 26 tygodniach, ale też później - ryzyko cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby; rzadkie przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia od kilku miesięcy do kilku lat - jednoczesne stosowanie leków hamujących wydzielanie soli kwasów żółciowych (ryfampicyna, glibenklamid, cyklosporyna A), które przy ograniczonych danych może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności wątroby - zależne od dawki zmniejszenie stężenia hemoglobiny - niedokrwistość wymagająca przetoczeń masy erytrocytarnej - stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, których skuteczność może zostać zniesiona - choroba zarostowa żył płucnych z ryzykiem obrzęku płuc - współistniejąca niewydolność lewej komory, zwłaszcza ciężka niewydolność skurczowa, z ryzykiem zatrzymania płynów - tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV leczonym inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem (ryzyko niedociśnienia) - skojarzenie z lekami przeciwretrowirusowymi (ryzyko hepatotoksyczności i działań hematologicznych) - nadciśnienie płucne w przebiegu POChP (ryzyko duszności) - jednoczesne stosowanie glibenklamidu, flukonazolu i ryfampicyny (niezalecane) - jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 razem z inhibitorem CYP2C9

Metabolizm i indukcja enzymów: bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4; hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu. Jednocześnie jest induktorem cytochromu P450 – izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a dane in vitro wskazują także na indukcję CYP2C19, w wyniku czego zmniejsza stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy uwzględnić możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy oraz konieczność dostosowania ich dawkowania po rozpoczęciu, zmianie dawki lub odstawieniu bozentanu. Cyklosporyna A: skojarzenie przeciwwskazane. Jednoczesne podanie zwiększało początkowe minimalne stężenia bozentanu około 30-krotnie, a w stanie stacjonarnym stężenia w osoczu były 3–4-krotnie większe niż po podaniu samego bozentanu. Mechanizm polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu do hepatocytów za pośrednictwem białka transportującego. Stężenie cyklosporyny A we krwi zmniejszało się o około 50%, najpewniej wskutek indukcji CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus: połączenia nie badano u ludzi, ale mogą zwiększać stężenie bozentanu w osoczu analogicznie do cyklosporyny A, a bozentan może zmniejszać stężenia takrolimusu i syrolimusu. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, a przy konieczności takiego skojarzenia wymagana jest ścisła obserwacja pod kątem zdarzeń niepożądanych oraz kontrola stężeń takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: skojarzenia należy unikać. Bozentan 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszał stężenie glibenklamidu o 40% (z potencjalnie znaczącym osłabieniem działania hipoglikemizującego), a stężenia bozentanu obniżały się o 29%. W leczeniu skojarzonym częściej obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, co można tłumaczyć hamowaniem wydzielania soli kwasów żółciowych zarówno przez glibenklamid, jak i bozentan. Nie należy stosować tych leków jednocześnie; brak danych o interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika. Ryfampicyna i inne induktory: ryfampicyna, silny induktor CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszała stężenie bozentanu o 58%, a w indywidualnych przypadkach nawet o prawie 90%, z czym wiąże się znaczne osłabienie jego działania. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny nie jest zalecane; dla innych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca) brak danych, ale oczekuje się zmniejszenia ekspozycji układowej na bozentan i nie można wykluczyć istotnego klinicznie osłabienia skuteczności. Ketokonazol i silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększał stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Podobnego wzrostu można oczekiwać przy innych silnych inhibitorach CYP3A4 (itrakonazol, rytonawir). U osób z wolnym metabolizmem CYP2C9 przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Flukonazol i skojarzenia inhibitorów CYP2C9 + CYP3A4: flukonazol, hamujący głównie CYP2C9 i w pewnym stopniu CYP3A4, mógłby powodować duże zwiększenie stężenia bozentanu – skojarzenia nie zaleca się. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) łącznie z inhibitorem CYP2C9 (worykonazol). Wpływ samych inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany – zaleca się ostrożność. Lopinawir z rytonawirem i inne inhibitory proteazy wzmacniane rytonawirem: skojarzenie zwiększało początkowe minimalne stężenia bozentanu około 48-krotnie, a w 9. dniu były one około 5-krotnie większe niż po samym bozentanie. Mechanizm to najprawdopodobniej hamowanie przez rytonawir wychwytu wątrobowego za pośrednictwem białka transportującego oraz hamowanie CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas takiego leczenia należy monitorować tolerancję bozentanu. Stężenia lopinawiru i rytonawiru zmniejszały się nieistotnie klinicznie (o ok. 14% i 17%), lecz pełna indukcja mogła nie być osiągnięta i zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia HIV. Inne leki przeciwretrowirusowe: ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która w obecności bozentanu może działać addytywnie toksycznie na wątrobę, jednoczesnego stosowania nie zaleca się. Hormonalne środki antykoncepcyjne: bozentan 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zmniejszał AUC noretysteronu i etynyloestradiolu o 14% i 31%, a w pojedynczych przypadkach nawet o 56% i 66%. Dlatego hormonalna antykoncepcja jako jedyna metoda – niezależnie od drogi podania (doustnej, we wstrzyknięciach, transdermalnej, implantów) – nie jest uznawana za skuteczną. Warfaryna: bozentan 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszał stężenia S-warfaryny (substratu CYP2C9) i R-warfaryny (substratu CYP3A4) o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne u chorych z nadciśnieniem płucnym nie wykazało istotnych klinicznie zmian INR ani dawki warfaryny, a częstość modyfikacji dawki była podobna jak przy placebo. Przy rozpoczynaniu bozentanu nie ma konieczności zmiany dawki warfaryny ani podobnych doustnych przeciwzakrzepowych, ale zaleca się nasilone monitorowanie INR, zwłaszcza na początku leczenia i w okresie zwiększania dawki. Symwastatyna: bozentan 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszał stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) i jej czynnego metabolitu β-hydroksykwasu o 34% i 46%, przy braku wpływu symwastatyny na stężenie bozentanu. Zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu i odpowiednie dostosowanie dawkowania. Syldenafil: jednoczesne podawanie zmniejszało AUC syldenafilu o 63% i zwiększało AUC bozentanu o 50% – zaleca się ostrożność. Tadalafil: bozentan zmniejszał ekspozycję układową na tadalafil o 42% i Cmax o 27%, natomiast tadalafil nie wpływał na ekspozycję na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: bozentan 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zmniejszał AUC, Cmax i Cmin digoksyny o 12%, 9% i 23%, prawdopodobnie wskutek indukcji p-glikoproteiny; interakcja jest mało prawdopodobnie istotna klinicznie. Epoprostenol: ograniczone dane u dzieci wskazują, że Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących lub nieotrzymujących epoprostenolu w ciągłym wlewie dożylnym.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: ból głowy (11,5%), obrzęk i (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) oraz niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu towarzyszy zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często – niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; niezbyt często – małopłytkowość, neutropenia, leukopenia; z częstością nieznaną – niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych. Zaburzenia układu immunologicznego: często – reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka); rzadko – anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – omdlenia. Zaburzenia oka (wzroku): z częstością nieznaną – nieostre widzenie. Zaburzenia serca: często – kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: często – nagłe zaczerwienienie oraz niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: często – choroba refluksowa przełyku, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; niezbyt często – zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką; rzadko – marskość wątroby, niewydolność wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – rumień. Zaburzenia ogólne: bardzo często – obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma produktami leczniczymi, a także rzadkie przypadki niewydolności wątroby i autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do kilku lat. Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zwykle rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. W badaniach kontrolowanych placebo zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 × GGN obserwowano u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 8 × GGN obserwowano u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥ 2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8,0% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo. Dzieci i młodzież: w badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). W zbiorczej analizie badań u dzieci profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio 9% i 5% pacjentów. U noworodków z PPHN najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny, uogólniony obrzęk oraz wymioty.

Przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję – teratogenność i embriotoksyczność. Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych; potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, udzielić porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego hormonalna antykoncepcja (doustna, we wstrzyknięciach, transdermalna lub w postaci implantów) nie może być jedyną metodą – konieczne jest stosowanie dodatkowej lub innej skutecznej metody. Ze względu na potencjalną nieskuteczność antykoncepcji hormonalnej oraz ryzyko znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w ciąży zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – z opisu pojedynczego przypadku wynika obecność bozentanu w małym stężeniu w mleku kobiecym; brak wystarczających informacji o wpływie na karmione niemowlę, a ryzyka dla niego nie można wykluczyć. Karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane. Płodność: badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu klinicznym oceniającym czynność jąder u mężczyzn z TNP u 6 z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% względem wartości wyjściowej. Na podstawie tych obserwacji i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na spermatogenezę u mężczyzn ani długoterminowego wpływu na płodność u dzieci płci męskiej.

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpośredni wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ograniczenie sprawności wynika pośrednio z ryzyka niedociśnienia – może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym ok. 50%, niezależna od pokarmu. Cmax osiągane w ciągu 3–5 h. Silne wiązanie z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami; nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji ok. 18 l (po podaniu dożylnym 250 mg); klirens ok. 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 5,4 h. Ekspozycja układowa: po podaniu doustnym proporcjonalna do dawki do 500 mg; przy większych dawkach Cmax i AUC rosną mniej niż proporcjonalnie. U dorosłych z tętniczym nadciśnieniem płucnym ekspozycja ok. dwukrotnie większa niż u zdrowych osób. Metabolizm i eliminacja: metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP3A4, wydalany z żółcią. W moczu <3% dawki doustnej w postaci niezmienionej. Powstają trzy metabolity, z których tylko jeden jest farmakologicznie czynny; wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. Ekspozycja na czynny metabolit większa u dorosłych pacjentów niż u zdrowych, a w cholestazie może się dodatkowo zwiększyć. Po podaniu wielokrotnym stężenia w osoczu zmniejszają się stopniowo do 50–65% wartości po dawce pojedynczej, co przypisuje się autoindukcji enzymów wątrobowych; stan stacjonarny w ciągu 3–5 dni. Indukcja/hamowanie: jest induktorem CYP2C9 i CYP3A4, prawdopodobnie także CYP2C19 oraz glikoproteiny P. In vitro hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. In vitro nie hamuje istotnie badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4), więc nie należy oczekiwać wzrostu stężeń leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Populacje specjalne: płeć, masa ciała, rasa i wiek u dorosłych nie wpływają istotnie na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnym zaburzeniu (klasa A wg Childa-Pugha) brak istotnych zmian – AUC bozentanu w stanie stacjonarnym większe o 9%, a AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 o 33% niż u zdrowych. W umiarkowanym zaburzeniu (klasa B wg Childa-Pugha) dochodzi do znaczącego zwiększenia ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033. Farmakokinetyki w klasie C wg Childa-Pugha nie badano; bozentan jest przeciwwskazany w umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: w ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) stężenie bozentanu w osoczu mniejsze o ok. 10%, a stężenia metabolitów ok. dwukrotnie większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Brak swoistego doświadczenia u pacjentów dializowanych; z uwagi na właściwości fizykochemiczne i duży stopień wiązania z białkami hemodializa prawdopodobnie nie usuwa bozentanu w znaczącym stopniu.