Bosutinib

Inhibitor kinazy białkowej, przeciwnowotworowy (kod ATC L01EA04). Hamuje nieprawidłową kinazę BCR-Abl, odpowiedzialną za rozwój przewlekłej białaczki szpikowej; wg badań modelowych wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Ponadto inhibitor kinaz z rodziny Src, w tym Src, Lyn oraz Hck. Minimalne działanie hamujące wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit. In vitro hamuje proliferację i przeżycie linii komórkowych CML, linii komórkowych ALL z chromosomem Ph+ oraz pierwotnych prymitywnych komórek CML. Hamuje 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. W modelach zwierzęcych zmniejsza rozmiar guzów CML u nagich myszy i hamuje wzrost mysich guzów w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib. Wykazuje również działanie hamujące wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, Axl, Tec, niektórych kinaz z rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. In vitro ograniczona aktywność wobec mutacji T315I lub V299L – u pacjentów z tymi mutacjami nie oczekuje się aktywności klinicznej. Działanie na QTc: nie powoduje wydłużenia QTc u zdrowych osób przy dawce 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku oraz w warunkach prowadzących do ponadterapeutycznego stężenia w osoczu. U pacjentów z niewydolnością wątroby częstość wydłużenia QTc > 450 ms rosła wraz z nasileniem zaburzeń czynności wątroby. Nie można wykluczyć proarytmicznego działania.

Przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem Philadelphia (CML Ph+): - nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie przewlekłej – u dorosłych oraz dzieci i młodzieży od 6 lat. - CML Ph+ w fazie przewlekłej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży od 6 lat, wcześniej leczonych jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej, gdy imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uznawane za właściwe leczenie. - CML Ph+ w fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego u dorosłych, wcześniej leczonych jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej, gdy imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uznawane za właściwe leczenie.

Podawanie doustne raz na dobę, podczas posiłku. Dorośli. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP): 400 mg raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, akceleracji (AP) lub blastycznej (BP) z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: 500 mg raz na dobę. W obu wskazaniach leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dzieci i młodzież. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP: 300 mg/m² pc. doustnie raz na dobę; postać oporna na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją (R/I): 400 mg/m² pc. doustnie raz na dobę. Maksymalna dawka początkowa odpowiada maksymalnej dawce początkowej we wskazaniu dla dorosłych: 400 mg (nowo rozpoznana) lub 500 mg (R/I). Zwiększanie dawki (dorośli). U pacjentów z CML z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją dawki można zwiększyć do 600 mg u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią na leczenie lub z objawami progresji choroby i przy braku jakichkolwiek działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. lub utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. W nowo rozpoznanej CML w fazie CP stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę jest dozwolone, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-ABL w ilości ≤ 10% oraz nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia w momencie zwiększania dawki, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. Modyfikacja dawki wg toksyczności. W razie umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu; po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie do dawki poprzedzającej zmniejszenie dawki. Dawki mniejsze od 300 mg/dobę stosowano, jednak nie określono ich skuteczności. Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Przy ponadpięciokrotnym zwiększeniu aktywności powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN) należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym można wznowić stosowanie od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Cytopenie. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN; jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do wartości prawidłowych wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m² od dawki zmniejszonej o 100 mg, a u dzieci i młodzieży o mniejszej pc. od dawki zmniejszonej o 50 mg; w przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do wartości prawidłowych wznowić u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m² od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg, a u dzieci i młodzieży o mniejszej pc. o dodatkowe 50 mg. Pominięcie dawki. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki; przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat). Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki; ze względu na ograniczoną liczbę informacji należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano zwiększanie się ekspozycji (AUC). W nowo rozpoznanej CML Ph+ w fazie CP u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem. Sposób podania. Tabletki powlekane należy połykać w całości; nie należy dzielić, kruszyć, łamać ani żuć. Kapsułki twarde można połykać w całości; u pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej kapsułki, każdą kapsułkę można otworzyć i jej zawartość wymieszać z musem jabłkowym lub jogurtem. Wymieszanej zawartości nie można traktować jako substytutu właściwego posiłku; dawkę należy przyjmować wraz z posiłkiem w celu zwiększenia tolerancji żołądkowo-jelitowej; mieszaninę spożyć niezwłocznie w całości, bez przeżuwania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność wątroby oraz zaburzenia czynności wątroby Ostrożnie: - ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) w surowicy; możliwość polekowego uszkodzenia wątroby, zwłaszcza przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia bilirubiny - niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit, ze względu na ryzyko biegunki i wymiotów - jednoczesne stosowanie domperidonu, ze względu na ryzyko wydłużenia QTc i arytmii typu torsades de pointes - ryzyko mielosupresji (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość) - ryzyko zatrzymania płynów, w tym wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc i obrzęków obwodowych - przebyte zapalenie trzustki, ze względu na możliwe zwiększenie aktywności lipazy w surowicy - predyspozycja do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych - ryzyko niewydolności serca, częściej u pacjentów w podeszłym wieku lub z niewydolnością serca w wywiadzie - czynniki ryzyka choroby wieńcowej, w tym cukrzyca w wywiadzie, wskaźnik masy ciała powyżej 30, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia naczyniowe, ze względu na zdarzenia niedokrwienne serca - wcześniejsze wydłużenie QTc lub predyspozycja do niego, niekontrolowana lub istotna klinicznie choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub istotna klinicznie bradykardia - jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać QTc, w tym leków przeciwarytmicznych - współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia - ryzyko istotnego klinicznie pogorszenia czynności nerek - zaburzenia czynności nerek w wywiadzie lub zagrożenie nimi, w tym jednoczesne przyjmowanie leków nefrotoksycznych (diuretyki, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny, NLPZ) - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (zwiększona ekspozycja, zalecane zmniejszenie dawki) - pochodzenie azjatyckie, ze względu na mniejszy klirens i większą ekspozycję - ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka - ryzyko zespołu rozpadu guza, z koniecznością wcześniejszego wyrównania odwodnienia i dużego stężenia kwasu moczowego - przewlekłe nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B, ze względu na ryzyko reaktywacji, ostrej niewydolności lub piorunującego zapalenia wątroby - narażenie na bezpośrednie promieniowanie słoneczne lub UV, ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło - jednoczesne stosowanie silnych lub o średniej sile działania inhibitorów CYP3A - jednoczesne stosowanie silnych lub o średniej sile działania induktorów CYP3A - spożywanie grejpfrutów, soku grejpfrutowego i innych pokarmów hamujących CYP3A

Wpływ innych leków na bosutynib: Inhibitory CYP3A – zwiększają stężenie bosutynibu w osoczu; należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A (m.in. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir, telaprewir, grejpfrut i sok grejpfrutowy) oraz z inhibitorami o średniej sile działania (m.in. flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib, imatynib). Z łagodnymi inhibitorami CYP3A wymagana szczególna ostrożność. Gdy podanie silnego lub średnio silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie dawki. Skala efektu: ketokonazol (5 dawek dobowych 400 mg, na czczo) zwiększał Cmax bosutynibu 5,2-krotnie, a AUC 8,6-krotnie; aprepitant (125 mg po posiłku) zwiększał Cmax 1,5-krotnie, a AUC 2,0-krotnie. Induktory CYP3A – zmniejszają stężenie bosutynibu; należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami (m.in. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) oraz induktorami o średniej sile działania (m.in. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Ze względu na duże zmniejszenie ekspozycji zwiększenie dawki bosutynibu najprawdopodobniej nie zrekompensuje spadku ekspozycji. Z łagodnymi induktorami CYP3A wymagana szczególna ostrożność. Ryfampicyna (6 dawek dobowych 600 mg, po posiłku) zmniejszała Cmax i AUC bosutynibu odpowiednio do 14% i 6% wartości wyjściowych. Inhibitory pompy protonowej – jednoczesne podawanie wymaga szczególnej ostrożności; zaleca się rozważenie krótko działających środków zobojętniających zamiast IPP oraz rozdzielenie ich podania w czasie (bosutynib rano, środek zobojętniający wieczorem). Bosutynib wykazuje in vitro zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Lanzoprazol (60 mg, wiele dawek) zmniejszał Cmax i AUC bosutynibu odpowiednio do 54% i 74% wartości wyjściowych. Wpływ bosutynibu na inne leki: Bosutynib nie zwiększał ekspozycji na dabigatran (substrat glikoproteiny P), co wskazuje na brak klinicznie istotnego hamowania P-gp. Indukcja przez bosutynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 najprawdopodobniej nie prowadzi do klinicznie istotnych interakcji w dawkach terapeutycznych. Podobnie mało prawdopodobne jest hamowanie przez bosutynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 o znaczeniu klinicznym. In vitro bosutynib słabo hamuje BCRP (układowo), OATP1B1 i OATP1B3, OAT1 i OAT3 oraz OCT2 w stężeniach klinicznych, ale może hamować BCRP w przewodzie pokarmowym oraz OCT1. Leki wydłużające odstęp QT – ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub ryzykiem jego wystąpienia, w tym przyjmujących leki przeciwarytmiczne (amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol) lub inne leki mogące wydłużać QT (chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna).

Profil oparty na doświadczeniu u dorosłych z białaczką: co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego stopnia zgłoszono u 98,3% pacjentów, a działanie stopnia 3. lub 4. u 68,7%. Bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia; zmniejszone łaknienie; ból głowy, zawroty głowy; kaszel, duszność, płyn w jamie opłucnej; biegunka, nudności, ból brzucha, wymioty; wysypka; bóle stawów, bóle pleców; zmęczenie, gorączka, obrzęk; zwiększona aktywność AlAT, AspAT i lipazy oraz zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Często: grypa, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli; leukopenia; hipofosfatemia, odwodnienie, hiperkaliemia; zaburzenia smaku; szumy uszne; płyn w jamie osierdzia, niewydolność serca, niedokrwienie serca; nadciśnienie tętnicze; nadciśnienie płucne; zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki; nieprawidłowa czynność wątroby, objawy hepatotoksyczności; świąd, trądzik, pokrzywka, nadwrażliwość na światło; bóle mięśni; ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek; ból w klatce piersiowej, ból; nadwrażliwość na lek; zwiększona aktywność amylazy, fosfokinazy kreatynowej i gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi oraz wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Niezbyt często: zespół rozpadu guza; gorączka neutropeniczna, granulocytopenia; wstrząs anafilaktyczny; zapalenie osierdzia; niewydolność oddechowa, ostry obrzęk płuc; uszkodzenie wątroby; osutki polekowe, złuszczająca się wysypka, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skóry. Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Charakterystyka wybranych zaburzeń u dorosłych: niedokrwistość zgłoszono u 27,1% pacjentów, z maks. toksycznością stopnia 3. u 30,4% i stopnia 4. u 7,8%, z medianą czasu do pierwszego zdarzenia 29 dni. Neutropenia dotyczyła 15,2% pacjentów, ze stopniem 3. u 45,5% i stopniem 4. u 23,9%. Małopłytkowość wystąpiła u 34,4% pacjentów, ze stopniem 3. u 36,4% i stopniem 4. u 20,8%. Odnotowano dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN. Kardiotoksyczność: pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym z wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, byli wykluczani z badań klinicznych. Nefrotoksyczność – postępujące obniżenie eGFR w czasie leczenia: u pacjentów z nieleczoną wcześniej CML otrzymujących dawkę 500 mg mediana zmniejszenia eGFR wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m² po roku, 12,0 po 5 latach i 16,6 po 10 latach leczenia. Dzieci i młodzież (≥ 1 roku): najczęstsze działania niepożądane to biegunka (82%), ból brzucha (65%), wymioty (56%), nudności (51%), wysypka (36%), zmęczenie (35%), małopłytkowość (35%), ból głowy (33%), gorączka (33%), zwiększenie aktywności AlAT (29%) i zmniejszenie apetytu (24%); najczęstsze stopnia 3. lub 4. to małopłytkowość (18%), zwiększenie aktywności AlAT (15%) i biegunka (13%). Zwiększenie aktywności aminotransferaz było częste: częstość zwiększenia AlAT i AspAT wyniosła odpowiednio 67,3% i 63,6%, a u 78,2% uczestników stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT, przy czym u 83,7% pierwsze zdarzenie odnotowano w ciągu 3 miesięcy.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia – konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej miesiąc po ostatniej dawce, unikając zajścia w ciążę. Wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych wskutek niepełnego wchłonięcia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniu z bosutynibem znakowanym radioaktywnie [14C] u samic szczurów stwierdzono przenikanie radioaktywności do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, dlatego w trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: na podstawie badań nieklinicznych może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. Mężczyznom zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn wymagają powstrzymania się od tych czynności do czasu ich ustąpienia.

Wchłanianie: całkowita biodostępność po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki (500 mg) podczas posiłku wynosi 34%. Wchłanianie przebiega stosunkowo wolno, mediana tmax ok. 6 h. Proporcjonalny do dawki wzrost AUC w zakresie dawek od 100 do 600 mg. Rozpuszczalność w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku. Pokarm zwiększa ekspozycję – Cmax 1,8-krotnie, a AUC 1,7-krotnie przy posiłku wysokotłuszczowym w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: znaczna dystrybucja do tkanek pozanaczyniowych – średnia objętość dystrybucji po dożylnej dawce 120 mg wynosi 2331 L. Wysokie wiązanie z białkami osocza (in vitro 94%, ex vivo 96%), niezależne od stężenia. Metabolizm: u ludzi w większości metabolizowany w wątrobie. Głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie jest CYP3A4. Nie zaobserwowano metabolizmu przez CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A5. Główne metabolity krążące to postać oksydechlorowana (M2) i N-demetylowana (M5), a N-tlenek (M6) stanowi mniejszość. Ekspozycja na metabolit N-demetylowany wynosi 25%, a na oksydechlorowany 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność wszystkich 3 metabolitów wynosi ≤5% aktywności bosutynibu. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 35,5 h, klirens ok. 61,9 L/h. Wydalanie średnio 94,6% dawki w ciągu 9 dni, głównie z kałem (91,3% dawki), z moczem 3,29%. Wydalanie niezmienionego bosutynibu z moczem małe, ok. 1% dawki. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja rośnie we wszystkich klasach Child-Pugh – Cmax wzrasta 2,4-, 2- i 1,5-krotnie w klasach A, B i C, a AUC odpowiednio 2,3-, 2- i 1,9-krotnie. Wartość t½ wydłuża się w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. Zaburzenia czynności nerek: klasyfikacja wg klirensu kreatyniny (Cockcroft-Gault) – CCr <30 ml/min jako ciężkie, 30 ≤ CCr ≤ 50 ml/min jako umiarkowane, 50 < CCr ≤ 80 ml/min jako łagodne zaburzenia czynności nerek. AUC zwiększa się o 35% w umiarkowanych i o 60% w ciężkich zaburzeniach, Cmax o 28% w umiarkowanych i o 34% w ciężkich. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami ekspozycja nie wzrasta. Okres półtrwania zbliżony do wartości u osób zdrowych. Dostosowanie dawki oparto na tym badaniu oraz na liniowej farmakokinetyce w zakresie od 200 do 600 mg. Czynniki demograficzne: wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu. U Azjatów klirens mniejszy o 18%, co odpowiada większej o ok. 25% ekspozycji (AUC). Dzieci i młodzież: mediana tmax ok. 3 h (zakres 1–8 h). Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 100–600 mg, przy czym Cmax i klirens są większe, a Cmin mniejsze niż u dorosłych pacjentów.