Brekspiprazol

Atypowy lek przeciwpsychotyczny; grupa psycholeptyków, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC N05AX16. Mechanizm: modulacja układów serotoninowego i dopaminowego – częściowy agonizm receptorów serotoninowego 5-HT1A i dopaminowego D2 oraz antagonizm receptora serotoninowego 5-HT2A; podobnie wysokie powinowactwo do wszystkich tych receptorów (Ki: 0,1–0,5 nM). Dodatkowo antagonizm receptorów noradrenergicznych α1B/2C z powinowactwem w tym samym pod-nanomolarnym zakresie (Ki: 0,2–0,6 nM).

Schizofrenia u dorosłych oraz młodzieży od 13. roku życia.

Podanie doustne; tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dorośli: dawka początkowa 1 mg raz na dobę w dniach 1.–4. Zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji zwiększenie do 2 mg raz na dobę w dniach 5.–7., a następnie do 4 mg w dniu 8. Docelowo 2–4 mg raz na dobę; maksymalna dawka dobowa 4 mg. Dzieci i młodzież: dawka początkowa 0,5 mg raz na dobę w dniach 1.–4., następnie stopniowe zwiększanie do 1 mg raz na dobę w dniach 5.–7. i do 2 mg w dniu 8. Zależnie od odpowiedzi i tolerancji dawkę można zwiększać co tydzień o 1 mg; zakres docelowy 2–4 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa 4 mg. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 13. roku życia – brak danych. Podeszły wiek: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w leczeniu schizofrenii u osób w wieku ≥65 lat i nie można podać minimalnej skutecznej/bezpiecznej dawki w tej grupie. Zaburzenia czynności nerek: przy umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu maksymalna dawka zmniejszona do 3 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu (≥7 w skali Childa-Pugha) maksymalna dawka zmniejszona do 3 mg raz na dobę. Wolny metabolizm CYP2D6: u osób o znanym wolnym metabolizmie CYP2D6 dawkę zmniejsza się do połowy zalecanej. Do jednej czwartej zalecanej dawki u osób o słabym metabolizmie CYP2D6 przyjmujących jednocześnie silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4. Dostosowanie z powodu interakcji: konieczne przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów CYP2D6. Silny inhibitor CYP2D6 – połowa dawki; silny inhibitor CYP3A4 – połowa dawki; silne/umiarkowane inhibitory CYP2D6 łącznie z silnymi/umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 – jedna czwarta zalecanej dawki. Po odstawieniu inhibitora/induktora CYP3A4 lub inhibitora CYP2D6 może być konieczny powrót do dawki sprzed leczenia skojarzonego. Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna): u pacjenta ustabilizowanego wymagane stopniowe zwiększanie dawki dobowej do dwukrotności zalecanej w ciągu 1–2 tygodni. Następnie, zależnie od odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć maksymalnie do trzykrotności zalecanej dawki dobowej. Dawka dobowa nie może przekraczać 12 mg; zaleca się podawanie dwa razy na dobę w dawce podzielonej ze względu na duże wahania stężenia między wartością szczytową a najniższą przy dawkowaniu raz na dobę. Zmiana leczenia: przy przejściu z innych leków przeciwpsychotycznych na brekspiprazol rozważyć stopniowe krzyżowe dobieranie dawki z równoległym odstawianiem poprzedniego leku. Przy zmianie z brekspiprazolu na inny lek przeciwpsychotyczny krzyżowe dobieranie dawki nie jest konieczne – nowy lek rozpoczyna się od najmniejszej dawki, jednocześnie odstawiając brekspiprazol. Stężenie w osoczu maleje stopniowo aż do całkowitej eliminacji po 1–2 tygodniach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wrodzona nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - choroba sercowo-naczyniowa (przebyty zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, zaburzenia przewodzenia) - choroba naczyń mózgowych - stany predysponujące do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszona objętość krwi krążącej, leczenie przeciwnadciśnieniowe) - nadciśnienie tętnicze, w tym postępujące lub złośliwe - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - objawy pozapiramidowe w wywiadzie - pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem (zwiększone ryzyko śmiertelności i incydentów mózgowo-naczyniowych) - predyspozycja do hiperglikemii i cukrzycy (otyłość, cukrzyca w wywiadzie rodzinnym) - padaczka lub stany obniżające próg drgawkowy - sytuacje sprzyjające podwyższeniu temperatury ciała (intensywny wysiłek, ekspozycja na wysokie temperatury, leki przeciwcholinergiczne, odwodnienie) - ryzyko zachłystowego zapalenia płuc (zaburzenia motoryki przełyku) - zaburzenia kontroli impulsów w wywiadzie - mała liczba białych krwinek lub polekowa leukopenia/neutropenia w wywiadzie - zaburzenia psychotyczne i zaburzenia nastroju z ryzykiem zachowań samobójczych

Metabolizm zależny głównie od CYP3A4 i CYP2D6, co warunkuje kierunek istotnych interakcji farmakokinetycznych. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększa AUC brekspiprazolu o ok. 97% bez zmiany Cmax. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zaleca się zmniejszenie dawki o połowę. Induktory CYP3A4: silny induktor (ryfampicyna) zmniejsza Cmax i AUC brekspiprazolu odpowiednio o ok. 31% i 73%. Przy równoczesnym podawaniu silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, dziurawiec) całkowitą dawkę dobową zwiększa się ok. trzykrotnie względem dawki zalecanej. Dawkowanie raz na dobę przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 powoduje duże wahania stężenia od wartości szczytowej do najniższej. Inhibitory CYP2D6: silny inhibitor CYP2D6 (chinidyna) zwiększa AUC brekspiprazolu o ok. 94% bez zmiany Cmax. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) zaleca się zmniejszenie dawki do połowy. Skojarzone hamowanie obu szlaków: u pacjentów z szybkim metabolizmem CYP2D6 otrzymujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 oraz u pacjentów wolno metabolizujących CYP2D6 otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 przewiduje się ok. 4–5-krotny wzrost stężenia i zaleca zmniejszenie dawki do jednej czwartej. Wpływ na inne leki: na podstawie badań in vitro klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy CYP450 są mało prawdopodobne. Nie wpływa na wchłanianie leków będących substratami transportera BCRP oraz glikoproteiny P (Pgp). Interakcje farmakodynamiczne: ostrożnie w skojarzeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT (np. moksyfloksacyna) lub wywołującymi zaburzenia elektrolitowe (leki moczopędne, takie jak furosemid, bendroflumetiazyd). Przy jednoczesnym podawaniu leków zwiększających stężenie fosfokinazy kreatyny (CPK), np. statyn takich jak symwastatyna, należy uwzględnić możliwe działanie addycyjne ze wzrostem CPK wywołanym przez brekspiprazol. Z uwagi na dominujące działanie ośrodkowe ostrożnie przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem lub innymi lekami działającymi na OUN o nakładających się działaniach niepożądanych, takimi jak opioidy (np. kodeina, morfina).

Najczęściej u dorosłych: akatyzja (5,6%) i zwiększenie masy ciała (3,9%); u młodzieży nudności (6,4%), senność (4,5%) i akatyzja (3,6%). Bardzo często: zwiększone stężenie prolaktyny we krwi. Często: wysypka; zwiększenie masy ciała; akatyzja; zawroty głowy; drżenie; senność (obejmuje także sedację i nadmierną senność); biegunka; nudności; ból w górnej części jamy brzusznej; bóle pleców; ból w kończynie; zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, opuchnięta twarz; próba samobójcza, myśli samobójcze; parkinsonizm; choroba zakrzepowo-zatorowa żył (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich), niedociśnienie ortostatyczne; kaszel; próchnica zębów, wzdęcia; mialgia; podwyższone ciśnienie krwi, zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Częstość nieznana: zaburzenie związane z hazardem, zachowanie impulsywne, napadowe objadanie się, kompulsywne kupowanie, kompulsywne zachowania seksualne; napady (padaczkowe), złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS); wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; rabdomioliza; zespół objawów odstawienia u noworodków. Objawy pozapiramidowe: akatyzja była najczęściej zgłaszanym objawem pozapiramidowym u dorosłych otrzymujących dawkę od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę (5,6%) wobec placebo (4,5%), kolejnym objawem było drżenie (2,7% vs 1,2%). Zgłaszano również dyskinezy (0,4%), zaburzenia pozapiramidowe (1,8%) i parkinsonizm (0,4%). Występowanie akatyzji zależy od dawki, a częstość rośnie wraz ze zwiększaniem dawki: przy 1 mg/dobę, 2 mg/dobę i 4 mg/dobę wynosiła odpowiednio 3,0%, 4,6% i 6,5% wobec 5,2% w grupie placebo. Zachowania samobójcze: odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków dokonanych samobójstw i prób samobójczych po wprowadzeniu leku do obrotu. Zwiększenie masy ciała: w krótkoterminowych badaniach z grupą kontrolną klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (wzrost o ≥7% od początkowej masy ciała) dotyczyło 9,1% dorosłych otrzymujących 2–4 mg/dobę wobec 3,8% w grupie placebo. U osób ze zwiększeniem masy ciała ≥7% w stosunku do wartości początkowej masa rosła wraz z upływem czasu, ze średnim zwiększeniem do 10,2 kg w 52. tygodniu. Prolaktyna: większe częstości zwiększenia stężenia prolaktyny (1,5% w porównaniu do 0,60%) obserwowano u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Nudności i wymioty: częściej występowały u kobiet niż u mężczyzn (nudności 4,8% vs 2,8%; wymioty 4,6% vs 1,4%). Dzieci i młodzież – akatyzja była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z EPS w grupie otrzymującej brekspiprazol w dawce od 1 mg/dobę do 4 mg/dobę (3,6%) wobec 2,9% w grupie placebo; zgłaszano także sztywność mięśni (0,9%), hipokinezję (0,9%) i drżenie (0,9%). Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (≥7% wartości początkowej) dotyczyło 8,2% wobec 4,9% w grupie placebo. Częstość senności (sedacja, senność, nadmierna senność) wynosiła 7,3% wobec 6,7% placebo w badaniach krótkoterminowych i 12,6% w długoterminowych badaniach otwartych, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ekspozycja w III trymestrze: noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne, w tym brekspiprazol, w trzecim trymestrze ciąży są w grupie ryzyka wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia. Objawy mogą różnić się nasileniem i czasem trwania po porodzie; obserwowano pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia związane z karmieniem. Noworodki wymagają ścisłej obserwacji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy brekspiprazol/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie brekspiprazolu/metabolitów do mleka samic szczura. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. W badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności samic.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, w związku z potencjalnym działaniem na układ nerwowy, takim jak uspokojenie polekowe i zawroty głowy. Objawy te należą do częstych działań niepożądanych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu w ciągu ok. 4 h od dawki pojedynczej; bezwzględna biodostępność 95,1%. Stan równowagi osiągany w ciągu 10–12 dni. Standardowy posiłek wysokotłuszczowy nie wpływa istotnie na Cmax i AUC. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki. Nie jest substratem ani inhibitorem transporterów wychwytu, w tym glikoproteiny P (Pgp) i BCRP. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), wskazująca na dystrybucję pozanaczyniową. Silne wiązanie z białkami osocza (>99%) – z albuminą i kwaśną glikoproteiną α1; zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na wiązanie. In vitro warfaryna, diazepam i digitoksyna nie wpływają na wiązanie z białkami. Metabolizm: głównie przez CYP3A4 i CYP2D6 z powstawaniem metabolitów utleniających; niewielkie lub żadne hamowanie innych izoenzymów CYP450; w osoczu obecny tylko jeden metabolit – DM-3411 – z narażeniem >10%. W stanie równowagi DM-3411 odpowiada za 23,1–47,7% ekspozycji (AUC). W badaniach przedklinicznych in vivo narażenie w mózgu na DM-3411 było poniżej granicy wykrywalności, dlatego uznaje się, że nie przyczynia się on do działania terapeutycznego. Nie jest substratem CYP1A2. Eliminacja: po podaniu doustnym dawki znakowanej [14C] ok. 24,6% odzyskano w moczu i 46% w kale. Mniej niż 1% wydalane w moczu w postaci niezmienionej, ok. 14% dawki doustnej odzyskane niezmienione w kale. Pozorny klirens doustny 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji: brekspiprazol 91,4 h, DM-3411 85,7 h. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie po dawce pojedynczej (0,2–8 mg) i wielokrotnej (0,5–4 mg) raz na dobę. Populacje szczególne: Wiek podeszły: po dawce pojedynczej 2 mg u osób >65 lat narażenie ogólnoustrojowe (Cmax i AUC) podobne jak u dorosłych 18–45 lat. Płeć: płeć jest statystycznie znamienną współzmienną – narażenie (AUC) u kobiet o 25% wyższe niż u mężczyzn. Rasa: brak istotnych klinicznie różnic zależnych od rasy. Genotyp CYP2D6: u osób wolno metabolizujących CYP2D6 narażenie większe o 47% niż u metabolizujących intensywnie. Palenie tytoniu: nie wpływa na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: w ciężkiej niewydolności nerek (CLcr <30 ml/min) AUC dawki doustnej 3 mg wzrosło o 68%, bez zmiany Cmax. Przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności nerek (CLcr <60 ml/min) maksymalna zalecana dawka jest zmniejszana do 3 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: po dawce doustnej 2 mg AUC wzrosło o 24% w łagodnych i o 60% w umiarkowanych zaburzeniach, a w ciężkich nie uległo zmianie. Przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha) maksymalna zalecana dawka jest zmniejszona do 3 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: w badaniu PK dawek wielokrotnych (0,5–4 mg/dobę) u młodzieży 13–17 lat ekspozycja ogólnoustrojowa (Cmax i AUC) była porównywalna z dorosłymi w zakresie dawek 0,5–4 mg.