Breksukabtagen autoleucel

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe – przeciwnowotworowa terapia komórkowa lub genowa; kod ATC: L01XL06. Immunoterapia skierowana przeciwko CD19: genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T (CAR-T anty-CD19) wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 oraz ze zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domena kostymulująca CD28 i domena sygnalizacyjna CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, nabycia przez nie funkcji efektorowych oraz wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Sekwencja ta prowadzi do zabijania docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne: przejściowe zwiększenie stężenia we krwi cytokin, chemokin i innych cząsteczek – m.in. IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferonu gamma (IFN-γ) oraz receptora alfa IL-2. Maksymalne zwiększenie stężeń obserwowano zasadniczo w ciągu pierwszych 8 dni po infuzji, z powrotem do wartości wyjściowych zwykle w ciągu 28 dni. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie, po leczeniu może wystąpić okres aplazji limfocytów B.

Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak z komórek płaszcza u dorosłych, po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego, w tym po inhibitorze kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna wywodząca się z prekursorów limfocytów B u dorosłych w wieku 26 lat i starszych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przeciwwskazania właściwe dla stosowanej chemioterapii limfodeplecyjnej Ostrożnie: - wyłącznie do stosowania autologicznego, nie wolno podawać innemu pacjentowi - utrzymujące się ciężkie działania niepożądane, zwłaszcza dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze – wstrzymanie infuzji - czynne, niekontrolowane zakażenie lub choroba zapalna – wstrzymanie infuzji - czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) – wstrzymanie infuzji - czynny chłoniak OUN z przerzutami do mózgu potwierdzonymi obrazowo, wobec braku doświadczenia - współistniejące lub przebyte zaburzenia OUN oraz zaburzenia czynności nerek, wątroby, płuc lub serca, zwiększające podatność na działania niepożądane - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, także w ciężkiej, śmiertelnej postaci - istotne klinicznie zaburzenia kardiologiczne - ciężkie neurologiczne działania niepożądane (ICANS), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - ciężkie, zagrażające życiu zakażenia - zakażenia oportunistyczne u pacjentów z upośledzeniem odporności, w tym rozsiane zakażenia grzybicze i reaktywacja zakażeń wirusowych - reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, mogąca prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby i zgonu - przedłużająca się cytopenia stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość - hipogammaglobulinemia wskutek aplazji limfocytów B - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, związane z obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny - ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych, w tym z limfocytów T, zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej - zespół rozpadu guza u pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą masą guza - wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych z czynną, przewlekłą lub ostrą GvHD - nawrót choroby bez ekspresji CD19 po wcześniejszej terapii anty-CD19 - ostra białaczka limfoblastyczna bez ekspresji CD19 lub z niepotwierdzonym statusem CD19

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Profilaktyczne, ogólnoustrojowe podawanie kortykosteroidów może zakłócać działanie substancji, dlatego nie zaleca się go rutynowo przed infuzją. Nie oceniano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu. Z ostrożności szczepionek żywych nie należy podawać przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia oraz do czasu regeneracji układu odpornościowego.

Do najistotniejszych i najczęstszych należą zespół uwalniania cytokin (CRS), zakażenia oraz encefalopatia. CRS: CRS wystąpił u 91% pacjentów; u 20% w stopniu 3. lub wyższym (ciężki lub zagrażający życiu). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3 dni (zakres 1–13 dni), a mediana czasu trwania 9 dni (zakres 1–63 dni); u 97% pacjentów doszło do ustąpienia. Najczęstsze objawy związane z CRS: gorączka (94%), niedociśnienie tętnicze (64%), niedotlenienie (32%), dreszcze (31%), tachykardia (27%), tachykardia zatokowa (23%), ból głowy (22%), zmęczenie (16%) oraz nudności (13%). Do ciężkich objawów mogących wiązać się z CRS należą niedociśnienie tętnicze (22%), gorączka (15%), niedotlenienie (9%), tachykardia (3%), duszność (2%) oraz tachykardia zatokowa (2%). Neurotoksyczność: neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 69% pacjentów, w tym u 32% w stopniu 3. lub wyższym (ciężkie lub zagrażające życiu). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 7 dni (zakres 1–262 dni). Zdarzenia neurologiczne ustąpiły u 90,4% pacjentów, z medianą czasu trwania 12 dni (zakres 1–708 dni). U trzech pacjentów zdarzenia neurologiczne utrzymywały się do zgonu, m.in. ciężka encefalopatia i ciężki stan splątania; pozostałe nieustępujące zdarzenia były stopnia 2. U 93% leczonych pierwszy CRS lub zdarzenie neurologiczne wystąpiło w ciągu 7 dni od infuzji. Najczęstsze zdarzenia neurologiczne, w tym ICANS: drżenie (32%), stan splątania (27%), encefalopatia (27%), afazja (21%) oraz pobudzenie (11%). Ciężkie zdarzenia: encefalopatia (15%), afazja (6%), stan splątania (5%) oraz ciężkie przypadki obrzęku mózgu mogące doprowadzić do zgonu. Zakażenia i cytopenie: gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 12% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 30% pacjentów; obejmowały zakażenia nieswoistymi patogenami oraz bakteryjne, grzybicze i wirusowe – odpowiednio u 23%, 8%, 2% i 4%. Cytopenie występują bardzo często w następstwie chemioterapii limfodeplecyjnej i leczenia. Przedłużająca się cytopenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 48% pacjentów i obejmowała neutropenię (34%), małopłytkowość (27%) i niedokrwistość (15%). Hipogammaglobulinemia wystąpiła u 12% pacjentów, w stopniu 3. lub wyższym u 1%. Bardzo często (wg klasyfikacji układów i narządów): zakażenia nieswoistymi patogenami, bakteryjne, grzybicze i wirusowe; leukopenia, neutropenia, limfopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna; zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia; hipofosfatemia, zmniejszone łaknienie, hipomagnezemia, hiperglikemia; majaczenie, lęk, bezsenność; encefalopatia, drżenie, ból głowy, ICANS, afazja, zawroty głowy, neuropatia; tachykardie, bradykardie; niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, krwotok; kaszel, duszność, wysięk opłucnowy, niedotlenienie; nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, ból w jamie ustnej; wysypka i zaburzenia skórne; bóle mięśniowo-szkieletowe, zaburzenia ruchowe; niewydolność nerek; obrzęk, zmęczenie, gorączka, ból, dreszcze; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, zwiększone stężenie kwasu moczowego, hipokalcemia, hiponatremia, zwiększone stężenie bilirubiny związanej, hipokaliemia. Często: koagulopatia; nadwrażliwość, limfohistiocytoza hemofagocytarna; hipoalbuminemia, odwodnienie; drgawki, w tym stan padaczkowy, ataksja, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe; zaburzenia widzenia; nadkomorowe zaburzenia rytmu serca; zakrzepica; niewydolność oddechowa, obrzęk płuc; suchość w jamie ustnej, dysfagia; zmniejszenie wydalania moczu; reakcja związana z infuzją; zwiększone stężenie bilirubiny. Immunogenność: nie stwierdzono wpływu przeciwciał na kinetykę wstępnej ekspansji, czynność i utrzymywanie się limfocytów CAR-T ani na bezpieczeństwo i skuteczność. Wtórne nowotwory złośliwe: po leczeniu innymi produktami CAR-T zgłaszano wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T, który może wystąpić również po tym leczeniu.

Brak danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi; nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój ani szkodliwe działanie na płód. Nie wiadomo, czy przenika przez łożysko; ze względu na mechanizm działania transdukowane komórki, po przeniknięciu przez łożysko, mogą wywierać toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Nie zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Brak wystarczających danych, aby określić zalecany czas stosowania antykoncepcji po leczeniu. U noworodków matek leczonych zaleca się rozważenie oznaczenia stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B. Laktacja: brak danych – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego ani czy przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; w badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na ryzyko zdarzeń neurologicznych, w tym zaburzeń stanu psychicznego oraz drgawek, przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji – lub do czasu pełnego ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych – nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Kinetyka komórkowa. W chłoniaku z komórek płaszcza po dawce 2 × 10⁶ komórek CAR-T anty-CD19/kg mc. obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu pierwszych 7 do 15 dni po infuzji. W ostrej białaczce limfoblastycznej po dawce 1 × 10⁶ komórek CAR-T anty-CD19/kg mc. obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia mieściła się w ciągu pierwszych 15 dni po infuzji. Korelacja z odpowiedzią: u pacjentów z MCL liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Wpływ wieku (MCL): mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 74,08 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych oraz 112,45 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat. Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 876,48 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych oraz 1640,21 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat. Wpływ wieku (ALL): mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 34,8 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych oraz 17,4 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat. Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 425,0 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych oraz 137,7 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat. Płeć: u pacjentów z MCL lub ALL płeć nie miała znaczącego wpływu na wartości AUC dzień 0–28 ani Cmax. Zaburzenia narządowe: nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.