Brensokatyb

Konkurencyjny, odwracalny inhibitor dipeptydylopeptydazy 1 (DPP1). DPP1 aktywuje prozapalne proteazy serynowe neutrofilów podczas dojrzewania neutrofilów w szpiku kostnym. Zmniejsza aktywność proteaz NSP mających udział w patogenezie rozstrzeni oskrzeli – elastazy neutrofilowej, katepsyny G i proteinazy 3. Działanie farmakodynamiczne: przy dawce 5 razy większej od maksymalnej zalecanej dawki dobowej nie obserwowano wpływu na wydłużenie odstępu QTc.

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą (NCFB) – u pacjentów w wieku ≥12 lat, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły dwa lub więcej zaostrzeń.

Droga podania: doustna. Dawka 25 mg raz na dobę, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Pominięta dawka: kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze następnego dnia, bez podwajania dawki w celu uzupełnienia pominiętej. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne. W zaburzeniach czynności nerek lub wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 12 lat dotychczas nie określono; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - u pacjentów z obniżoną odpornością (nie ustalono bezpieczeństwa stosowania) - umiarkowana do ciężkiej neutropenia - zwiększone ryzyko zakażeń grzybiczych, głównie kandydozy (jamy ustnej, przełyku, gardła), grzybiczego zapalenia oskrzeli oraz zakażeń Aspergillus - unikanie jednoczesnego stosowania żywych atenuowanych szczepionek

Dane in vitro dotyczące indukcji CYP2B6 i CYP3A4 przez brensokatyb są niejednoznaczne; indukcji in vivo nie można wykluczyć. Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4 stosowanymi w leczeniu rozstrzeni oskrzeli – kortykosteroidy wziewne, antybiotyki makrolidowe, wziewne leki rozszerzające oskrzela (salmeterol, wilanterol) – może zmniejszać ich stężenie w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne. Przy zmniejszonej skuteczności można rozważyć dostosowanie leczenia skojarzonego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Najczęstsze: ból głowy (9,2%), rogowacenie nadmierne (5,9%), zapalenie skóry (4,2%), wysypka (4,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,9%) i suchość skóry (3,0%). Często: zapalenie żołądka i jelit; choroba dziąseł; choroba przyzębia; skórne: łuszczenie się skóry; łysienie. Rogowacenie nadmierne obejmuje zmiany skórne, rogowacenie mieszkowe, złuszczającą wysypkę i brodawkę łojotokową; częściej przy dawce 25 mg niż placebo (5,9% wobec 3,1%). Wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Dzieci i młodzież: ocena bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat opiera się na 41 pacjentach z 52-tygodniowego badania; profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy brensokatyb lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; dane ze zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach bez wpływu na płodność samców i samic.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; t max ok. 1 godziny. Pokarm nie wpływa na wchłanianie; posiłek wysokotłuszczowy opóźnia osiągnięcie stężenia maksymalnego o 0,75 godziny, bez wpływu na stopień wchłaniania. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 126–138 l u dorosłych oraz 71,3–83,6 l u młodzieży z NCFB; wiązanie z białkami osocza 82,2–87,2%. Metabolizm: głównie przez CYP3A; substrat CYP3A. Substrat glikoproteiny P (P-gp) i BCRP. jedynym głównym krążącym metabolitem w osoczu jest tiocyjanian – związek endogenny, którego stężenie w osoczu nie zmienia się podczas leczenia i pozostaje w normie. Nie hamuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6; nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K. wyniki in vitro co do indukcji CYP2B6 i CYP3A4 niejednoznaczne; indukcji in vivo nie można wykluczyć. Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki znakowanej radioaktywnie 54,2% wydalane z moczem, 28,3% z kałem, w większości w ciągu 72 godzin; w postaci niezmienionej w moczu 22,8%, a w kale 2,41% dawki. Okres półtrwania końcowy: 32,6–39,6 godziny u dorosłych oraz 26,9–27,8 godziny u młodzieży. Farmakokinetyka: liniowa i niezależna od czasu, z małą do umiarkowanej zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą w zakresie dawek 5–120 mg po podaniu jednorazowym oraz 10–40 mg raz na dobę. Szczególne grupy: bez klinicznie istotnego wpływu wieku (12–85 lat), płci, rasy/pochodzenia etnicznego oraz masy ciała (32–155 kg). brak klinicznie istotnych różnic między dorosłymi a młodzieżą 12–17 lat; nie badano u dzieci poniżej 12 lat. Zaburzenia czynności wątroby: u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami (Child-Pugh 5–12) klirens po pojedynczej dawce porównywalny z osobami zdrowymi – nie zaleca się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny ≥ 15 ml/min/1,73 m² bez konieczności dializy) klirens po pojedynczej dawce porównywalny z osobami zdrowymi – nie zaleca się dostosowania dawki.