Brentuksymab wedotyna

Przeciwciało monoklonalne sprzężone z lekiem (ADC); leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i połączenia przeciwciał z lekami; kod ATC L01FX05. Koniugat kierujący cytotoksyczną substancję czynną wybiórczo do komórek nowotworowych z ekspresją CD30, wywołując ich apoptozę. Mechanizm wieloetapowy: związanie koniugatu z CD30 na powierzchni komórki inicjuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który przemieszcza się do przestrzeni lizosomalnej. Wewnątrz komórki na drodze rozkładu proteolitycznego uwalniana jest czynna substancja MMAE. Następnie MMAE wiąże się z tubuliną, niszczy sieć mikrotubuli, zatrzymuje cykl komórkowy i indukuje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. CD30 jako cel terapeutyczny: antygen powierzchniowy komórek nowotworowych obecny w klasycznym HL, sALCL i podtypach CTCL (w tym MF i pcALCL), niezależny od stadium choroby, rodzaju terapii i ewentualnego przeszczepienia, co czyni go celem interwencji terapeutycznej. Dzięki skierowaniu przeciwko CD30 możliwe jest przezwyciężenie chemiooporności, ponieważ u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od wcześniejszego przeszczepienia, ekspresja CD30 pozostaje stała. Nie wyklucza się udziału w mechanizmie działania również innych funkcji związanych z przeciwciałem.

Chłoniak Hodgkina (ziarniczy) CD30+: u wcześniej nieleczonych dorosłych w III lub IV stadium zaawansowania – w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD); u wcześniej nieleczonych dorosłych w stadium IIB z czynnikami ryzyka oraz w III lub IV stadium zaawansowania – w skojarzeniu z etopozydem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, dakarbazyną i deksametazonem (BrECADD). U dorosłych z chłoniakiem CD30+ ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT). Postać nawrotowa lub oporna na leczenie: po ASCT albo po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowią opcji leczenia. Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (sALCL): u wcześniej nieleczonych dorosłych – w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP); w postaci nawrotowej lub opornej. Skórny chłoniak T-komórkowy (CTCL) CD30+: u dorosłych po zastosowaniu uprzednio co najmniej jednego leczenia systemowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z bleomycyną z powodu toksyczności płucnej Ostrożnie: - ryzyko reaktywacji wirusa JC i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, zwłaszcza po wcześniejszych cyklach chemioterapii - ostre zapalenie trzustki, w tym przypadki zakończone zgonem - działanie toksyczne na płuca, w tym zapalenie płuc, śródmiąższowe choroby płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej, niekiedy śmiertelne - ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne, w tym posocznica i wstrząs septyczny - bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z wlewem oraz reakcje anafilaktyczne - obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin, zwiększająca częstość i nasilenie reakcji na wlew - zespół rozpadu guza u pacjentów z guzami szybko proliferującymi i dużą masą guza - neuropatia obwodowa czuciowa i ruchowa, kumulacyjna, zwykle odwracalna - toksyczność hematologiczna: niedokrwistość, trombocytopenia i długotrwała neutropenia 3. lub 4. stopnia - gorączka neutropeniczna - ciężkie skórne reakcje niepożądane: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka i zespół DRESS, z przypadkami śmiertelnymi - powikłania żołądkowo-jelitowe: niedrożność jelit, zapalenie jelit, perforacje i krwawienia, niekiedy śmiertelne - hepatotoksyczność z podwyższeniem ALAT i AspAT, w tym ciężkie przypadki zakończone zgonem - istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, choroby współistniejące i jednoczesne przyjmowanie innych leków zwiększające ryzyko hepatotoksyczności - hiperglikemia u pacjentów z podwyższonym BMI, z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie - ryzyko wynaczynienia w miejscu infuzji dożylnej - ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz niskie stężenie albuminy w osoczu wpływające na klirens MMAE - chłoniak skórny T-komórkowy CD30+ inny niż ziarniniak grzybiasty i pcALCL, wymagający ostrożności i indywidualnej oceny ryzyka do korzyści

Inhibitory i induktory CYP3A4/P-gp: jednoczesne podanie z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) zwiększa ekspozycję na aktywny metabolit MMAE o ok. 73%, bez wpływu na ekspozycję osoczową na brentuksymab vedotin. Skutkiem może być zwiększona częstość neutropenii przy równoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 i P-gp. Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) nie zmienia ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin, natomiast wg ograniczonych danych zmniejsza oznaczalne stężenie metabolitów MMAE w osoczu. Substraty CYP3A4: nie wpływa na metabolizm midazolamu (substrat CYP3A4); nie oczekuje się zmiany ekspozycji na leki metabolizowane przez CYP3A4. Skojarzenia chemioterapeutyczne: właściwości farmakokinetyczne koniugatu i MMAE w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) są podobne jak w monoterapii, bez wpływu na ekspozycję osoczową na AVD. Podobnie w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP) farmakokinetyka koniugatu i MMAE odpowiada monoterapii, bez wpływu na ekspozycję osoczową na CHP. W przypadku schematu BrECADD (etopozyd, cyklofosfamid, doksorubicyna, dakarbazyna, deksametazon) nie scharakteryzowano farmakokinetyki koniugatu i MMAE, jednak nie oczekuje się wpływu na ekspozycję na brentuksymab vedotin ani na współstosowaną chemioterapię. Bleomycyna: w skojarzeniu z ABVD obserwowano nieakceptowalną toksyczność płucną u 11 z 25 pacjentów (44%), w tym 2 przypadki zakończone zgonem. Takiej toksyczności ani zgonów nie zgłaszano w skojarzeniu z AVD; jednoczesne stosowanie z bleomycyną jest przeciwwskazane.

Profil bezpieczeństwa oparty na danych z badań klinicznych, Programu Indywidualnego Leczenia Pacjentów oraz danych porejestracyjnych. Ciężkie działania niepożądane występowały u 12% pacjentów, a częstość rzadko spotykanych ciężkich reakcji wynosiła ≤1%. W terapii skojarzonej ciężkie reakcje były częstsze – wystąpiły u 34% leczonych; u ≥3% pacjentów obejmowały gorączkę neutropeniczną (15%), gorączkę (5%) oraz neutropenię (3%). Zakażenia i zaburzenia krwi: bardzo często – zakażenia, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia; często – półpasiec, zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, niedokrwistość, trombocytopenia; niezbyt często – zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie lub nawrót zakażenia wirusem cytomegalii, posocznica, wstrząs septyczny; gorączka neutropeniczna niezbyt często w monoterapii, natomiast w terapii skojarzonej neutropenia, niedokrwistość i gorączka neutropeniczna występują bardzo często, a posocznica/wstrząs septyczny – często. Częstość nieznana – postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Zaburzenia metaboliczne: często – hiperglikemia; niezbyt często – zespół rozpadu guza; w terapii skojarzonej bardzo często zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – obwodowa neuropatia czuciowa i obwodowa neuropatia ruchowa; często – zawroty głowy; niezbyt często – polineuropatia demielinizacyjna. W monoterapii neuropatia związana z leczeniem występowała u 57% pacjentów, a obwodowa neuropatia ruchowa u 13%; neuropatia obwodowa doprowadziła do przerwania leczenia u 15%, zmniejszenia dawki u 15% i opóźnienia dawki u 16%. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej wyniosła 12 tygodni. Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów (82–85%) objawy neuropatii obwodowej ustąpiły lub złagodniały. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często – nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha (w terapii skojarzonej dodatkowo zapalenie jamy ustnej); niezbyt często – ostre zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby: często – zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT). Zaburzenia skóry: bardzo często – wysypka, świąd (w terapii skojarzonej łysienie); często – łysienie (w terapii skojarzonej świąd); niezbyt często – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka; częstość nieznana – reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często – ból stawów, ból mięśni (w terapii skojarzonej także ból kości i ból pleców); często – ból pleców. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zmęczenie, gorączka, reakcje związane z podaniem wlewu; często – dreszcze; częstość nieznana – wynaczynienie w miejscu infuzji. Wynaczynienie może powodować zaczerwienienie skóry, ból, obrzęk, powstanie pęcherzy, łuszczenie się skóry lub zapalenie tkanki łącznej w miejscu infuzji lub w okolicy tego miejsca. Zaburzenia oddechowe: bardzo często – kaszel, duszność. Zmniejszenie masy ciała występuje bardzo często. Reakcje immunologiczne: niezbyt często – reakcje anafilaktyczne. W monoterapii reakcje związane z podaniem wlewu, takie jak ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel, zgłoszono u 12% pacjentów. Zgłaszano reakcje anafilaktyczne, których objawy mogą obejmować m.in. pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Neutropenia i zakażenia (dane szczegółowe): w monoterapii neutropenia spowodowała opóźnienie podania dawki u 13% pacjentów; neutropenię 3. stopnia zgłoszono u 13%, a 4. stopnia u 5% pacjentów. Może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia, zwiększająca ryzyko rozwinięcia się ciężkich zakażeń. W terapii skojarzonej neutropenia jest głębsza – neutropenię 3. stopnia obserwowano u 17%, a 4. stopnia u 41% pacjentów. W monoterapii zakażenia ciężkie i zakażenia oportunistyczne występowały u 10% pacjentów, a posocznica lub wstrząs septyczny u mniej niż 1%; najczęstszymi zakażeniami oportunistycznymi były półpasiec i zakażenia wirusem opryszczki. Immunogenność: u pacjentów wykrywano przeciwciała przeciwko brentuksymabowi vedotin, a większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z tymi przeciwciałami względem osób z przemijającym wynikiem dodatnim lub ujemnym. Obecność przeciwciał nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia leku w surowicy ani nie powodowała zmniejszenia skuteczności. Populacje szczególne: profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u dorosłych, jednak osoby te mogą być bardziej podatne na zapalenie płuc, neutropenię i gorączkę neutropeniczną. U dzieci i młodzieży najczęściej zgłaszaną poważną reakcją niepożądaną była gorączka neutropeniczna (17%), a zdarzenia neuropatii obwodowej zgłaszano u 24% dzieci i młodzieży.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży niewskazane, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu; w razie leczenia ciężarnej konieczne wyraźne poinformowanie o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: brak danych o przenikaniu brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach nieklinicznych toksyczne działanie na jądra, mogące upośledzać płodność u mężczyzn; MMAE wykazuje właściwości aneugeniczne. Zaleca się zamrożenie próbek nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia, a także powstrzymanie się od reprodukcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym; we wszystkich badaniach klinicznych podawany jako wlew dożylny. Struktura i główny metabolit: MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin. MMAE jest następnie metabolizowany głównie do równie silnego metabolitu; niemniej ekspozycja na ten metabolit jest o jeden rząd wielkości mniejsza niż ekspozycja na MMAE, dlatego nie ma prawdopodobnie znaczącego wpływu na ogólnoustrojowe efekty działania MMAE. Farmakokinetyka ADC: maksymalne stężenia ADC zwykle pod koniec wlewu lub w próbkach najbliższych zakończeniu wlewu. Wielowykładnicze zmniejszanie stężenia w surowicy z okresem półtrwania w fazie końcowej 4–6 dni; ekspozycja w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalna lub brak kumulacji po podaniu wielokrotnym w schemacie co 3 tygodnie. Farmakokinetyka MMAE: mediany Cmax, AUC i Tmax MMAE po pojedynczej dawce 1,8 mg/kg wynosiły ok. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml × dobę i 2,09 dnia. Ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym do ok. 50%–80% wartości po pierwszej dawce. Terapia skojarzona: farmakokinetyka w skojarzeniu z AVD była spójna z farmakokinetyką w monoterapii. Po dawce 1,2 mg/kg co dwa tygodnie eliminacja ADC wykazywała wielowykładniczy spadek z t1/2 ok. 4–5 dni. Maksymalne stężenia MMAE ok. 2 dni po zakończeniu wlewu, jednowykładniczy spadek z t1/2 ok. 3–4 dni. Stany stacjonarne ADC i MMAE osiągane w 3. cyklu. Akumulacja ADC ok. 1,27-krotna między 1. a 3. cyklem, natomiast ekspozycja na MMAE zmniejszała się o ok. 50%. Po dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z CHP właściwości ADC i MMAE podobne do monoterapii. Dystrybucja: in vitro wiązanie MMAE z białkami osocza wynosi 68–82%. Mało prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez leki silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE był substratem P-gp i nie był inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla ADC ok. 6–10 l. Typowa pozorna centralna objętość dystrybucji MMAE ok. 35,5 l. Metabolizm: jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro. MMAE jest substratem CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6, a jego metabolizm zachodzi głównie przez oksydację za pośrednictwem CYP3A4/5. MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane klinicznie i nie hamuje innych izoform. Nie indukuje ważnych enzymów CYP450 w hodowlach ludzkich hepatocytów. Eliminacja: ADC eliminowany poprzez katabolizm, typowy klirens ok. 1,5 l/dobę, okres półtrwania 4–6 dni. Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC; klirens ok. 19,99 l/dobę, okres półtrwania 3–4 dni. Ok. 24% podanego MMAE odzyskiwano w moczu i kale w ciągu 1 tygodnia, z czego ok. 72% w kale, a 28% w moczu. Szczególne grupy: wyjściowe stężenie albuminy w surowicy było istotną zmienną klirensu MMAE – klirens był 2-krotnie mniejszy u pacjentów z niskim stężeniem albuminy. Dzieci i młodzież: ekspozycje w przybliżeniu proporcjonalne do dawki, z tendencją do mniejszych ekspozycji na ADC u młodszych pacjentów o mniejszej masie ciała. Mediana AUC ADC u dzieci i młodzieży mniejsza o ok. 14% i 3% względem dorosłych, a ekspozycja na MMAE odpowiednio niższa o 53% i wyższa o 13%. Zaobserwowano tendencję do zwiększenia klirensu u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem ADA.