Brolucyzumab

Lek oftalmologiczny, środek antyneowaskularyzacyjny (kod ATC S01LA06). Humanizowany jednołańcuchowy fragment przeciwciała monoklonalnego Fv (scFv) o masie cząsteczkowej ~26 kDa. Mechanizm: nasilone przesyłanie sygnałów na szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A) wiąże się z patologiczną angiogenezą w gałce ocznej i obrzękiem siatkówki. Wiąże się z wysokim powinowactwem z izoformami VEGF-A (m.in. VEGF110, VEGF121 i VEGF165), przez co zapobiega ich wiązaniu z receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Hamując wiązanie VEGF-A, powstrzymuje proliferację komórek śródbłonka, redukuje patologiczną neowaskularyzację i zmniejsza przepuszczalność naczyń.

Dorośli. Neowaskularna (wysiękowa) postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem; zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki.

Podawany wyłącznie we wstrzyknięciu do ciała szklistego przez wykwalifikowanego okulistę doświadczonego w iniekcjach doszklistkowych; roztwór przeznaczony jest do podawania wyłącznie do ciała szklistego. Dawka jednostkowa: 6 mg brolucizumabu (0,05 ml roztworu) we wstrzyknięciu doszklistkowym. Wysiękowa postać AMD – dawka nasycająca: 6 mg co 4 tygodnie (co miesiąc) w przypadku pierwszych 3 dawek; ocenę aktywności choroby sugeruje się po 16 tygodniach (4 miesiącach) od rozpoczęcia leczenia. Alternatywnie: 6 mg co 6 tygodni w przypadku pierwszych 2 dawek, z oceną aktywności choroby po 12 tygodniach (3 miesiącach); trzecią dawkę można podać w oparciu o aktywność choroby ocenianą na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych po 12 tygodniach. Leczenie podtrzymujące w AMD: po ostatniej dawce nasycającej odstępy między dawkami ustala się indywidualnie w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. U pacjentów bez aktywności choroby rozważa się dawkowanie co 12 tygodni (3 miesiące), a u pacjentów z aktywnością choroby co 8 tygodni (2 miesiące). W schemacie „treat-and-extend”: przy braku oznak aktywności choroby odstępy między dawkami wydłuża się stopniowo aż do nawrotu oznak aktywności. Odstęp można wydłużać lub skracać o nie więcej niż 4 tygodnie (1 miesiąc) na raz. Przerwy między dwiema dawkami nie powinny być krótsze niż 8 tygodni (2 miesiące); dane dotyczące przerw dłuższych niż 20 tygodni (5 miesięcy) są ograniczone. DME – dawka początkowa: 6 mg co 6 tygodni w przypadku pierwszych 5 dawek. Następnie: odstępy ustala się indywidualnie w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych – u pacjentów bez aktywności choroby co 12 tygodni (3 miesiące), a u pacjentów z aktywnością choroby co 8 tygodni (2 miesiące). Po 12 miesiącach leczenia u pacjentów bez aktywności choroby można rozważyć odstępy maksymalnie do 16 tygodni (4 miesiące). Przerwanie leczenia: jeżeli parametry wzrokowe i anatomiczne wskazują, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuacji, stosowanie należy przerwać. Szczególne grupy: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; nie ma konieczności dostosowania dawki przy zaburzeniach czynności nerek; stosowania nie badano przy zaburzeniach czynności wątroby, jednak dostosowanie dawki nie jest wymagane. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat – brak danych. Sposób podania: procedurę wstrzyknięcia doszklistkowego przeprowadza się w warunkach aseptycznych (chirurgiczne odkażanie rąk, jałowe rękawiczki, jałowe obłożenie chirurgiczne, jałowa rozwórka powiek). Przed wstrzyknięciem stosuje się odpowiednie znieczulenie oraz miejscowo środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do odkażania skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej. Igłę wprowadza się 3,5–4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując do części centralnej gałki ocznej, po czym powoli wstrzykuje się 0,05 ml; przy kolejnych wstrzyknięciach wybiera się różne miejsca wkłucia na twardówce. Bezpośrednio po wstrzyknięciu monitoruje się wzrost ciśnienia śródgałkowego (kontrola ukrwienia nerwu wzrokowego lub tonometria).

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne zakażenia oka lub jego okolic lub ich podejrzenie - czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej Ostrożnie: - niekontrolowana jaskra (bez wstrzyknięcia przy ciśnieniu śródgałkowym ≥30 mmHg) - zapalenie śródgałkowe i/lub niedrożność naczyń siatkówki w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy poprzedzających pierwsze wstrzyknięcie (większe ryzyko zapalenia i niedrożności naczyń siatkówki) - rozległe i/lub wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ryzyko przedarcia nabłonka barwnikowego) - przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce 3. lub 4. stopnia (przerwać leczenie) - przebyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy udar, przemijający napad niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego - cukrzyca z HbA1c powyżej 10% lub z proliferacyjną retinopatią cukrzycową - cukrzyca z niekontrolowanym nadciśnieniem - jednoczesne podanie z innymi lekami anty-VEGF do tego samego oka - jednoczesne leczenie obojga oczu

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w wysiękowej postaci AMD to pogorszenie ostrości wzroku (7,3%), zaćma (7,0%), wylew spojówkowy (6,3%) i męty w ciele szklistym (5,1%). W obrzęku plamki w cukrzycy najczęstsze były zaćma (9,0%), wylew spojówkowy (6,5%) i zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (5,4%). Do najcięższych zdarzeń w AMD zaliczono ślepotę (0,8%), zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,7%), niedrożność tętnicy siatkówki (0,8%) oraz odwarstwienie siatkówki (0,7%), a w obrzęku plamki w cukrzycy – zaćmę (9,0%), niedrożność naczyń siatkówki (1,1%), niedrożność tętnicy siatkówki (0,8%) i zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,5%). Zaburzenia oka (często): obniżenie ostrości wzroku; krwotok siatkówkowy; zapalenie błony naczyniowej; zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego; zapalenie tęczówki; niedrożność naczyń siatkówki; krwotok do ciała szklistego; odłączenie ciała szklistego; przedarcie siatkówki; zaćma; wylew spojówkowy; męty w ciele szklistym; ból oka; wzrost ciśnienia śródgałkowego; zapalenie spojówek; przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki; niewyraźne widzenie; otarcie rogówki; punkcikowate zapalenie rogówki. Zaburzenia oka (niezbyt często): ślepota; zapalenie wnętrza gałki ocznej; odwarstwienie siatkówki; przekrwienie spojówek; nasilone łzawienie; nieprawidłowe odczucia w oku; odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki; zapalenie ciała szklistego; zapalenie w obrębie komory przedniej oka; odczyn zapalny w komorze przedniej; obrzęk rogówki; zapalenie naczyń siatkówki; zapalenie twardówki, w tym zapalenie nadtwardówki. Zaburzenia układu immunologicznego (często): nadwrażliwość, w tym pokrzywka, wysypka, świąd, rumień. Immunogenność: istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia odpowiedzi immunologicznej. W wysiękowej postaci AMD przeciwciała przeciwko brolucizumabowi pojawiające się w czasie leczenia wykryto u 23–25% pacjentów, a w obrzęku plamki w cukrzycy przeciwciała przeciwko brolucizumabowi pojawiające się w czasie leczenia wykryto u 16–23% pacjentów. U osób z przeciwciałami zaobserwowano większą liczbę działań niepożądanych dotyczących zapalenia śródgałkowego. Zapalenie naczyń siatkówki i/lub niedrożność naczyń siatkówki, występujące zazwyczaj w przebiegu zapalenia śródgałkowego, były zdarzeniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym, związanymi z ekspozycją na tę substancję. Przeciwciała przeciwko brolucizumabowi nie wiązały się z wpływem na skuteczność kliniczną. Działania związane z grupą: istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego po podaniu do ciała szklistego inhibitorów VEGF. W badaniach klinicznych odnotowano małą częstość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone lub niedostępne. W badaniu na ciężarnych małpach cynomolgus nie stwierdzono szkodliwego wpływu na reprodukcję, jednak badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Mimo bardzo małej ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu do oka, istnieje potencjalne zagrożenie dla rozwoju zarodka i płodu. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy brolucizumab przenika do mleka ludzkiego. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykrywano go w mleku samic ani w surowicy młodych małp cynomolgus, jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/dzieci. Karmienie piersią nie jest zalecane; nie należy go rozpoczynać przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu na reprodukcję i płodność; zahamowanie VEGF wpływa na rozwój pęcherzyka jajnikowego, czynność ciałka żółtego i płodność, wobec czego – na podstawie mechanizmu działania inhibitorów VEGF – istnieje potencjalne ryzyko wpływu na reprodukcję u kobiet.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; wynika z możliwych przemijających zaburzeń widzenia po iniekcji do ciała szklistego oraz z towarzyszącego badania oka. Do czasu ustąpienia zaburzeń i powrotu widzenia do normy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podawany do ciała szklistego dla działania miejscowego w oku. Po iniekcji doszklistkowej 6 mg do jednego oka średnia geometryczna Cmax wolnego brolucizumabu w osoczu wynosiła 49,0 ng/ml (zakres 8,97–548 ng/ml), osiągana w 1. dobie. Eliminacja: jako jednołańcuchowy fragment przeciwciała podlega eliminacji poprzez dystrybucję zależną od wiązania z wolnym endogennym VEGF, bierną eliminację nerkową oraz metabolizm na drodze proteolizy. Nie prowadzono badań nad metabolizmem, gdyż jest fragmentem przeciwciała monoklonalnego. Okres półtrwania: po wstrzyknięciach doszklistkowych pozorny okres półtrwania w krążeniu ogólnoustrojowym wynosi 4,3 ± 1,9 dnia. Po ok. 4 tygodniach od podania stężenia u większości pacjentów są zbliżone do granicy oznaczalności. Podeszły wiek: brak istotnych różnic w farmakokinetyce ogólnoustrojowej po iniekcji doszklistkowej w grupach 65–74 lat, 75–84 lat i ≥85 lat. Zaburzenia czynności nerek: oceniano farmakokinetykę ogólnoustrojową u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (≥90 ml/min) oraz z zaburzeniami łagodnymi. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby w stopniu łagodnym do ciężkiego nie powinny wpływać na całkowitą ogólnoustrojową ekspozycję, ponieważ metabolizm zachodzi na drodze proteolizy i nie zależy od czynności wątroby.