Brygatynib

Grupa: inhibitory kinaz białkowych, leki przeciwnowotworowe; kod ATC L01ED04. Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej działającym na ALK, rearanżację onkogenu c-ros 1 (ROS1) oraz receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). W badaniach in vitro i in vivo hamuje autofosforylację ALK oraz zależną od ALK fosforylację białka sygnałowego STAT3. Aktywność przeciwnowotworowa: hamuje in vitro proliferację linii komórkowych z ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK oraz zależnie od dawki hamuje wzrost ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Zarówno in vitro, jak i in vivo ogranicza żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

Monoterapia dorosłych z ALK-dodatnim (kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK; leczonych wcześniej kryzotynibem.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej; przed rozpoczęciem konieczne potwierdzenie ALK-dodatniego NDRP zwalidowanym testem w kierunku ALK. Droga podania: doustnie. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu – należy ich unikać. Dorośli: dawka początkowa 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowane dopóki obserwuje się korzyści kliniczne. Wznowienie po przerwie: przy przerwaniu na ≥14 dni z powodów innych niż działania niepożądane wznowienie w dawce 90 mg raz na dobę przez 7 dni, następnie zwiększenie do dawki wcześniej tolerowanej. Pominiętej dawki lub dawki utraconej wskutek wymiotów nie uzupełnia się – kolejną dawkę przyjmuje się w planowanym czasie. Modyfikacja dawki wg tolerancji i bezpieczeństwa. Stopnie zmniejszania: z 90 mg raz na dobę (pierwsze 7 dni) do 60 mg raz na dobę; z 180 mg raz na dobę kolejno do 120 mg, następnie 90 mg, następnie 60 mg raz na dobę. Całkowite odstawienie, jeśli dawka 60 mg raz na dobę nie jest tolerowana. Dostosowanie wg działań niepożądanych (stopnie wg NCI CTCAE v. 4): Niezakaźne (idiopatyczne śródmiąższowe) zapalenie płuc – 1. stopnia: przy wystąpieniu w ciągu pierwszych 7 dni wstrzymanie do powrotu do stanu początkowego, potem wznowienie tej samej dawki bez zwiększania do 180 mg raz na dobę; przy wystąpieniu po 7 dniach wznowienie tej samej dawki; przy nawrocie całkowite odstawienie. 2. stopnia: wstrzymanie do powrotu do stanu początkowego, następnie wznowienie w kolejnej mniejszej dawce (bez zwiększania do 180 mg raz na dobę, jeśli epizod w pierwszych 7 dniach); przy nawrocie całkowite odstawienie. 3. lub 4. stopnia – całkowite odstawienie. Nadciśnienie tętnicze – 3. stopnia (skurczowe ≥160 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg): wstrzymanie do zmniejszenia do ≤1. stopnia, wznowienie tej samej dawki; przy nawrocie wznowienie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowite odstawienie. 4. stopnia (powikłania zagrażające życiu): wstrzymanie do ≤1. stopnia, wznowienie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowite odstawienie; przy nawrocie całkowite odstawienie. Bradykardia (<60 uderzeń/min) – objawowa: wstrzymanie do powrotu do bradykardii bezobjawowej lub spoczynkowej częstości ≥60 uderzeń/min; jeśli zidentyfikowano i odstawiono/zmieniono dawkę innego leku bradykardyzującego – wznowienie tej samej dawki, w przeciwnym razie w kolejnej mniejszej dawce. Z następstwami zagrażającymi życiu: jeśli zidentyfikowano i odstawiono/zmieniono dawkę innego leku bradykardyzującego – wznowienie w kolejnej mniejszej dawce z odpowiednią obserwacją; w przeciwnym razie całkowite przerwanie; przy nawrocie całkowite odstawienie. Zwiększenie CPK – 3. lub 4. stopnia (>5,0 × GGN) z bólem lub osłabieniem mięśni ≥2. stopnia: wstrzymanie do powrotu do ≤1. stopnia (≤2,5 × GGN) lub stanu początkowego, wznowienie tej samej dawki; przy nawrocie wznowienie w kolejnej mniejszej dawce. Zwiększenie lipazy lub amylazy – 3. stopnia (>2,0 × GGN): wstrzymanie do powrotu do ≤1. stopnia (≤1,5 × GGN) lub stanu początkowego, wznowienie tej samej dawki; przy nawrocie w kolejnej mniejszej dawce. 4. stopnia (>5,0 × GGN): wstrzymanie do ≤1. stopnia (≤1,5 × GGN), wznowienie w kolejnej mniejszej dawce. Hepatotoksyczność – AlAT lub AspAT ≥3. stopnia (>5,0 × GGN) z bilirubiną ≤2 × GGN: wstrzymanie do poprawy do stanu początkowego lub aktywności ≤3 × GGN, wznowienie w kolejnej mniejszej dawce. AlAT lub AspAT ≥2. stopnia (>3 × GGN) z jednoczesną bilirubiną całkowitą >2 × GGN bez cholestazy lub hemolizy – całkowite odstawienie. Hiperglikemia – 3. stopnia (>250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większa: przy braku dostatecznej kontroli mimo optymalnego leczenia farmakologicznego wstrzymanie do uzyskania kontroli glikemii, następnie wznowienie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowite odstawienie. Zaburzenia widzenia – 2. lub 3. stopnia: wstrzymanie do powrotu do 1. stopnia lub stanu początkowego, wznowienie w kolejnej mniejszej dawce. 4. stopnia – całkowite odstawienie. Inne działania niepożądane – 3. stopnia: wstrzymanie do powrotu do stanu początkowego, wznowienie tej samej dawki; przy nawrocie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowite odstawienie. 4. stopnia: wstrzymanie do powrotu do stanu początkowego, wznowienie w kolejnej mniejszej dawce; przy nawrocie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowite odstawienie. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥65 lat dostosowanie dawki nie jest konieczne; brak danych dla wieku powyżej 85 lat. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) – bez dostosowania dawki. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C): dawka początkowa 60 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 120 mg raz na dobę. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR ≥30 ml/min) – bez dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc/niezakaźnego zapalenia płuc - zaawansowany wiek pacjenta lub krótsza przerwa (mniej niż 7 dni) między ostatnią dawką kryzotynibu a pierwszą dawką, zwiększające odsetek powikłań płucnych - nadciśnienie tętnicze wymagające regularnej kontroli ciśnienia krwi - bradykardia, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków o znanym działaniu powodującym bradykardię - zaburzenia widzenia - zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) z bólem, tkliwością lub osłabieniem mięśni - zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych (amylazy i lipazy) - hepatotoksyczność ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny - zwiększenie stężenia glukozy w surowicy (hiperglikemia) - nadwrażliwość na światło - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A - jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Substrat CYP3A4/5; substrat CYP2C8; substrat glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Substancje zwiększające stężenie brygatynibu: silny inhibitor CYP3A itrakonazol zwiększa C max brygatynibu o 21%, AUC 0-INF o 101% (2-krotnie), a AUC0-120 o 82%. Silny inhibitor CYP2C8 gemfibrozyl nieznacznie zmniejsza narażenie na brygatynib, co nie jest klinicznie istotne; nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8. Hamowanie P-gp i BCRP nie powoduje klinicznie istotnej zmiany ekspozycji ogólnoustrojowej na brygatynib – dostosowanie dawki niepotrzebne. Substancje zmniejszające stężenie brygatynibu: silny induktor CYP3A ryfampicyna zmniejsza C max brygatynibu o 60%, a AUC0-INF i AUC0-120 o 80% (5-krotnie). Należy unikać silnych induktorów CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca. Umiarkowane induktory CYP3A mogą zmniejszać AUC brygatynibu o około 50% i należy ich unikać; m.in. efawirenz, modafinil, bozentan, etrawiryna i nafcylina. Jeśli jednoczesne stosowanie umiarkowanego induktora CYP3A jest nieuniknione, dawkę można zwiększać o 30 mg co 7 dni względem dotychczas tolerowanej, maksymalnie do jej dwukrotności sprzed rozpoczęcia induktora; po odstawieniu induktora należy wznowić podawanie w dawce tolerowanej wcześniej. Wpływ brygatynibu na inne substancje: w hepatocytach in vitro jest induktorem CYP3A4. U pacjentów z nowotworem zmniejsza C max midazolamu o 16%, AUC0-INF o 26% i AUC0-last o 30%, a więc obniża stężenia leków metabolizowanych głównie przez CYP3A. Należy unikać substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus) z uwagi na możliwe zmniejszenie ich skuteczności. Może również indukować inne enzymy i transportery (np. CYP2C, P-gp) poprzez ten sam mechanizm – aktywację receptora X pregnanu. Substraty transporterów: stosowanie z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), OCT1, MATE1 i MATE2K może zwiększać ich stężenia w osoczu. Konieczna ścisła obserwacja przy substratach tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat).

Bardzo często: niedokrwistość, zmniejszenie liczby limfocytów, wydłużenie APTT, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby neutrofili; zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych. Zaburzenia metaboliczne: hiperglikemia, hiperinsulinemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, hiponatremia, hipokaliemia, zmniejszone łaknienie. Ze strony układu nerwowego: ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy; zaburzenia widzenia. Ze strony przewodu pokarmowego: zwiększenie aktywności lipazy, biegunka, zwiększenie aktywności amylazy, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcie, zapalenie jamy ustnej. Wątroba: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Skóra: wysypka, świąd. Układ mięśniowo-szkieletowy: zwiększenie aktywności CPK we krwi, ból mięśni, ból stawów. Ponadto zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zmęczenie, obrzęk, gorączka; ze strony układu oddechowego kaszel, duszność. Naczyniowe: nadciśnienie tętnicze. Często: zapalenie płuc; zmniejszenie liczby płytek krwi. Zaburzenia psychiczne: bezsenność. Ze strony układu nerwowego: zaburzenia pamięci, zaburzenia smaku. Ze strony serca: bradykardia, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, tachykardia, kołatanie serca. Ze strony układu oddechowego: niezakaźne zapalenie płuc. Przewód pokarmowy: suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów. Wątroba: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, hiperbilirubinemia. Skóra: suchość skóry, reakcja nadwrażliwości na światło. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból w kończynach, sztywność mięśniowo-szkieletowa. Stany ogólne: ból w klatce piersiowej pochodzenia niekardiologicznego, dyskomfort w klatce piersiowej, ból. W badaniach diagnostycznych: zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zapalenie trzustki. Ciężkie działania niepożądane (≥ 2%): oprócz działań związanych z progresją nowotworu, były to zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc, duszność i gorączka. Działania niepożądane dotyczące płuc: w badaniu ALTA 1L u 2,9% pacjentów wystąpiło idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/niezakaźne zapalenie płuc dowolnego stopnia we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 8 dni), przy czym postać 3.-4. stopnia u 2,2% pacjentów. W badaniu ALTA u 6,4% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące płuc dowolnego stopnia, w tym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie płuc i duszności, we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana czasu do wystąpienia 2 dni); u 2,7% pacjentów działania 3.-4. stopnia, a u 1 pacjenta (0,5%) zapalenie płuc zakończone zgonem. Wczesne działania niepożądane dotyczące płuc wystąpiły również w badaniu ze zwiększaniem dawki, w tym trzy przypadki zakończone zgonem (niedotlenienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Niezakaźne zapalenie płuc może pojawić się także w późniejszym okresie leczenia. Wczesne działanie niepożądane dotyczące płuc zgłoszono u 10,1% pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do 3,1% pacjentów młodszych. Nadciśnienie tętnicze: zgłaszano u 30% pacjentów leczonych dawką 180 mg, w tym u 11% było to nadciśnienie 3. stopnia; średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi wzrastało z upływem czasu. Bradykardia: zgłaszano u 8,4% pacjentów leczonych dawką 180 mg, a częstość pracy serca poniżej 50 uderzeń/min u 8,4% pacjentów. Zaburzenia widzenia: zgłaszano u 14% pacjentów, w tym 3 działania 3. stopnia (1,1%) obejmujące obrzęk plamki i zaćmę. Neuropatia obwodowa: zgłaszano u 20% pacjentów, przy czym wszystkie działania ustąpiły u 33% pacjentów; mediana czasu trwania wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania 28,9 miesiąca. Zaburzenia laboratoryjne: zwiększenie aktywności CPK u 64% pacjentów leczonych dawką 180 mg, w 3.-4. stopniu u 18%, z medianą czasu do wystąpienia 28 dni; zwiększenie aktywności amylazy i lipazy odpowiednio u 47% i 54% pacjentów, w 3.-4. stopniu odpowiednio 7,7% i 15%, z medianą czasu do wystąpienia odpowiednio 16 dni i 29 dni; zwiększenie aktywności AlAT i AspAT odpowiednio u 49% i 68% pacjentów, w 3.-4. stopniu 4,7% i 3,6%; hiperglikemia u 61% pacjentów, w 3. stopniu u 6,6%. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza: zgłaszano u 5,8% pacjentów, reakcje 3.-4. stopnia u 0,7% pacjentów.

Może uszkadzać płód. Może powodować uszkodzenie płodu, gdy stosowany u kobiety w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga takiego leczenia. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie terapii – konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia, a mężczyźni powinni powstrzymać się od prokreacji. U kobiet w wieku rozrodczym zalecana niehormonalna metoda antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć takiego przenikania. Na czas leczenia zaleca się przerwanie karmienia piersią. Płodność: brak danych z badań u ludzi dotyczących wpływu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt obserwowano możliwość zmniejszenia płodności u samców. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla płodności u ludzi pozostaje nieznane.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wskazana ostrożność z uwagi na możliwe zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.

Wchłanianie: Tmax 1–4 h po podaniu doustnym; ekspozycja ogólnoustrojowa proporcjonalna do dawki w zakresie 60–240 mg raz na dobę. Po podaniu wielokrotnym niewielka kumulacja (współczynnik kumulacji 1,9–2,4). Posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza Cmax o 13% bez wpływu na AUC; przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Substrat glikoproteiny P (P-gp) i BCRP. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza umiarkowane (91%), niezależne od stężenia. Stosunek stężeń we krwi do osocza 0,69. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym 307 l (umiarkowany rozkład tkankowy). Metabolizm: głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, w znacznie mniejszym stopniu przez CYP3A5. Główne szlaki: N-demetylacja oraz sprzęganie z cysteiną. Głównym metabolitem jest N-demetylowany brygatynib (AP26123); brygatynib w postaci niezmienionej stanowił główny składnik radioaktywny we krwi (92%) wraz z AP26123 (3,5%). Eliminacja: pozorny klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym 8,9 l/h; średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 24 h. Wydalany głównie z kałem. Po pojedynczej dawce doustnej znakowanej [14C] 65% dawki odzyskano w kale, 25% w moczu; postać niezmieniona stanowiła 41% radioaktywności w kale i 86% w moczu, resztę metabolity. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka podobna u osób z prawidłową czynnością wątroby oraz z łagodnymi (klasa A Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B) zaburzeniami. W ciężkich zaburzeniach (klasa C Childa-Pugha) AUC0-INF frakcji niezwiązanej większe o 37% względem osób z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka podobna przy prawidłowej czynności nerek oraz w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (eGFR ≥ 30 ml/min). W ciężkich zaburzeniach czynności nerek AUC0-INF frakcji niezwiązanej większe o 94%. Inne czynniki: rasa i płeć nie wpływają na farmakokinetykę. Masa ciała, wiek i stężenie albumin bez klinicznie istotnego wpływu.