Brywaracetam

Lek przeciwpadaczkowy; wysokie i wybiórcze powinowactwo do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) – glikoproteiny przezbłonowej obecnej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Białko SV2A moduluje egzocytozę neuroprzekaźników. Wiązanie z SV2A uznaje się za główny mechanizm działania przeciwpadaczkowego.

Terapia wspomagająca napadów częściowych (ogniskowych) – z wtórnym uogólnieniem lub bez – u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

Padaczka; podawanie doustne w dwóch równych dawkach podzielonych co ok. 12 godz. u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat, w dwóch równych dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała ≥50 kg: zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów padaczkowych w stosunku do potencjalnych działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę; w zależności od indywidualnej odpowiedzi dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do <50 kg: dawka początkowa 1 mg/kg mc./dobę; leczenie można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do konieczności kontroli napadów. Dawka podtrzymująca 2 mg/kg mc./dobę; zakres skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do <20 kg: dawka początkowa 1 mg/kg mc./dobę; leczenie można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą konieczności kontroli napadów. Dawka podtrzymująca 2,5 mg/kg mc./dobę; zakres dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę. Pominięcie dawki: w razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Przerwanie leczenia: w razie konieczności przerwania stosowania, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. Pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (masa ciała <50 kg) lub 50 mg/dobę (masa ciała ≥50 kg). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się dawkę 20 mg/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): nie ma konieczności modyfikacji dawki. Doświadczenie kliniczne w tej grupie jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących dorosłych nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u dorosłych z przewlekłą chorobą wątroby ekspozycja na brywaracetam była podwyższona. We wszystkich stadiach zaburzeń czynności wątroby zaleca się stosowanie dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin. Dorośli oraz młodzież i dzieci ≥50 kg: dawka początkowa 50 mg/dobę, maksymalna dawka dobowa 150 mg/dobę. Młodzież i dzieci od 20 kg do <50 kg: dawka początkowa 1 mg/kg mc./dobę, maksymalna dawka dobowa 3 mg/kg mc./dobę. Dzieci od 10 kg do <20 kg: dawka początkowa 1 mg/kg mc./dobę, maksymalna dawka dobowa 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci w wieku poniżej 2 lat: dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania; nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania: roztwór doustny można rozcieńczyć w wodzie lub soku bezpośrednio przed podaniem; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Do podawania roztworu doustnego można wykorzystać sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię. Tabletki powlekane: tabletki 10 mg, 25 mg, 75 mg należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem; z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki 50 mg i 100 mg dostępne są w postaci z linią podziału i można je dzielić na równe dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne pirolidonu Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby (ograniczone dane; konieczne dostosowanie dawki) - ryzyko myśli i zachowań samobójczych, którego nie można wykluczyć - ryzyko ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona, mogących zagrażać życiu

Charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji; główny szlak rozkładu polega na hydrolizie niezależnej od CYP, a drugorzędowy – na hydroksylacji z udziałem CYP2C19. Wpływ inhibitorów i induktorów na brywaracetam: stężenie w osoczu może się zwiększać przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2C19 (np. flukonazolu, fluwoksaminy), choć ryzyko klinicznie istotnych interakcji tą drogą uznaje się za niskie. Ograniczone dane wskazują, że kannabidiol może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP2C19, przy niepewnym znaczeniu klinicznym. Silny induktor enzymatyczny ryfampicyna (600 mg/dobę przez 5 dni) zmniejszała AUC brywaracetamu o 45%, dlatego przy jej włączaniu lub odstawianiu należy rozważyć dostosowanie dawki. Inne silne induktory, jak ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą zmniejszać ekspozycję na brywaracetam – zaleca się ostrożność przy rozpoczynaniu i kończeniu takiego leczenia. Wpływ brywaracetamu na inne leki: poza CYP2C19 w niewielkim stopniu hamuje izoformy CYP450 lub nie hamuje ich wcale; może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez CYP2C19 (np. lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). Nie wpływał na AUC midazolamu (substrat CYP3A4), a ryzyko klinicznie istotnych interakcji z udziałem CYP3A4 jest niskie. In vitro nie indukował CYP1A1/2, ale indukował CYP3A4 i CYP2B6; indukcji CYP3A4 nie potwierdzono in vivo, natomiast z uwagi na możliwą indukcję CYP2B6 może zmniejszać stężenie leków metabolizowanych tą drogą (np. efawirenzu). Spośród białek transportowych hamował jedynie OAT3 (IC50 42-krotnie większe niż Cmax w największej dawce klinicznej), przez co w dawce 200 mg/dobę może zwiększać stężenie leków transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe: silne induktory enzymatyczne (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) zmniejszają stężenie brywaracetamu w osoczu, jednak bez konieczności modyfikacji dawki. W przypadku karbamazepiny AUC brywaracetamu zmniejsza się o 29%, a Cmax o 13%. Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej i zwiększa stężenie epoksydu karbamazepiny (aktywnego metabolitu) – średnio o 37%, 62% i 98% odpowiednio dla dawek 50, 100 i 200 mg/dobę. Nie stwierdzono ryzyka związanego z bezpieczeństwem ani addycyjnego wpływu brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Fenobarbital i fenytoina zmniejszają AUC brywaracetamu odpowiednio o 19% i 21% (bez modyfikacji dawki), a brywaracetam może zwiększać AUC i Cmax fenytoiny o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie obserwowano korzyści z dołączenia brywaracetamu względem placebo, bez dodatkowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. Doustne środki antykoncepcyjne: brywaracetam w dawce 100 mg/dobę nie wpływał na farmakokinetykę etynyloestradiolu i lewonorgestrelu. W dawce 400 mg/dobę (dwukrotność maksymalnej dobowej) zmniejszał AUC estrogenu i progestagenu odpowiednio o 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Alkohol: ostrożnie – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między pojedynczą dawką 200 mg a etanolem, jednak brywaracetam około dwukrotnie nasilał wpływ alkoholu na funkcje psychomotoryczne, koncentrację i pamięć, dlatego nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia.

Najczęstsze (>10%): senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%); nasilenie zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Bardzo często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność. Często: grypa; zmniejszenie łaknienia; depresja, lęk, bezsenność, drażliwość; drgawki, zawroty głowy pochodzenia obwodowego; zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel; nudności, wymioty, zaparcia; zmęczenie. Niezbyt często: neutropenia; nadwrażliwość typu I; myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie. Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): zespół Stevensa-Johnsona. Wybrane działania: neutropenię odnotowano u 0,5% (6/1099) leczonych brywaracetamem wobec 0% przyjmujących placebo; u czterech z tych osób liczba neutrofili była obniżona już przed leczeniem, a po jego rozpoczęciu doszło do dalszego zmniejszenia; żaden z 6 przypadków nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia, nie doprowadził do przerwania stosowania i nie wiązał się z zakażeniem. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) leczonych wobec 0,7% (3/459) w grupie placebo; w krótkotrwałych badaniach u pacjentów z padaczką nie odnotowano samobójstw ani prób samobójczych, donoszono jednak o nich w otwartych badaniach rozszerzonych. Reakcje przypominające nadwrażliwość natychmiastową (typu I) obserwowano u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022). Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u dzieci od 1. miesiąca życia był zgodny z obserwowanym u dorosłych. W otwartych, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży (ocenianych od 6. rż., częściej u młodzieży) wobec 2,4% u dorosłych, a zaburzenia zachowania u 24,8% wobec 15,1% u dorosłych; większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i nie prowadziła do przerwania leczenia. Dodatkowym działaniem u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%). Pacjenci w podeszłym wieku: profil bezpieczeństwa wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych dorosłych. Odstawienie: odsetek odstawień z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% dla dawek odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% dla placebo. Najczęściej do odstawienia prowadziły zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%).

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. Brak danych o przenikaniu przez łożysko u ludzi, natomiast u szczurów wykazano łatwe przenikanie przez łożysko. Ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego. Kontekst ogólny leków przeciwpadaczkowych: u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2–3 razy częściej niż w populacji ogólnej (ok. 3%). Zwiększenie częstości wad obserwowano przy terapii wielolekowej, jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu odpowiada za to leczenie, a w jakim choroba podstawowa. Z drugiej strony przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, szkodliwe dla matki i płodu. Stosowany w terapii wspomagającej po skojarzeniu z karbamazepiną powodował zależne od dawki zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu – epoksydu karbamazepiny, jednak brak wystarczających danych, aby ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne, tj. gdy korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji; przy decyzji o zajściu w ciążę należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia, z uwzględnieniem korzyści terapii dla matki. W trakcie jednoczesnego podawania z karbamazepiną ilość epoksydu karbamazepiny przenikającego do mleka może się zwiększyć, lecz brak wystarczających danych do oceny klinicznego znaczenia tego zjawiska. Płodność: brak danych u ludzi; u szczurów nie obserwowano wpływu na płodność.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Wskutek zmiennej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić senność, zawroty głowy oraz inne objawy ze strony OUN. Do czasu poznania indywidualnej reakcji na brywaracetam zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Farmakokinetyka liniowa, niezależna od czasu, proporcjonalna do dawki w zakresie 10 mg do co najmniej 600 mg, o niewielkiej zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej. Cechuje ją całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami oraz wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Wchłanianie: szybkie i całkowite po podaniu doustnym, bezwzględna biodostępność ok. 100%. Mediana tmax dla tabletek na czczo ok. 1 h (zakres 0,25–3 h). Posiłek bogaty w tłuszcze spowalnia wchłanianie (mediana tmax 3 h) i obniża maksymalne stężenie w osoczu (o 37%), bez zmiany stopnia wchłaniania. Postać doustna, dożylna i roztwór doustny dają tę samą wartość AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza słabe (≤20%); objętość dystrybucji 0,5 l/kg, zbliżona do objętości całkowitej wody w organizmie. Dzięki właściwościom lipofilnym łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm: głównie hydroliza części amidowej do kwasu karboksylowego (ok. 60% eliminacji) oraz hydroksylacja bocznego łańcucha propylowego (ok. 30% eliminacji). Hydroliza amidowa (34% dawki w moczu) zachodzi z udziałem amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W hydroksylacji uczestniczy głównie CYP2C19. Oba metabolity są dalej metabolizowane do wspólnego kwasu hydroksylowego, powstającego głównie przy udziale CYP2C9. Metabolity są nieaktywne farmakologicznie. U osób z nieaktywnymi mutacjami CYP2C19 wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie mniejsze, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o ok. 22% (jeden zmutowany allel) lub 42% (dwa zmutowane allele). Eliminacja: ponad 95% dawki (wraz z metabolitami) wydalane z moczem w ciągu 72 h; <1% z kałem, a <10% w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 9 h; całkowity klirens osoczowy oszacowano na 3,6 l/h. Interakcje na poziomie transporterów/enzymów: nie jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) ani MRP 1 i 2, prawdopodobnie także nie OATP1B1 i OATP1B3. Inhibitory CYP (m.in. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dyspozycję brywaracetamu. W stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani transporterów (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1); nie indukuje CYP1A2. Podeszły wiek: u osób 65–79 lat (klirens kreatyniny 53–98 ml/min/1,73 m²) przy dawce 400 mg/dobę okres półtrwania wyniósł 7,9 h (65–75 lat) i 9,3 h (>75 lat). Klirens osoczowy w fazie stacjonarnej (0,76 ml/min/kg mc.) podobny do obserwowanego u młodych zdrowych ochotników (0,83 ml/min/kg mc.). Dzieci i młodzież: dawki 5,0 mg/kg mc./dobę (10–20 kg) i 4,0 mg/kg mc./dobę (20–50 kg) dają w stanie stacjonarnym średnie stężenia osoczowe takie jak dawka 200 mg/dobę u dorosłych. Szacowany klirens: 0,96 l/h (10 kg), 1,61 l/h (20 kg), 2,18 l/h (30 kg) i 3,19 l/h (50 kg) wobec 3,58 l/h u dorosłych (70 kg). Brak danych dotyczących noworodków.