Bupiwakaina

Długo działający środek miejscowo znieczulający o budowie amidowej; homolog mepiwakainy, chemicznie powiązany z lidokainą. Silniej hamuje przewodzenie impulsów we włóknach czuciowych niż ruchowych, dlatego szczególnie wskazany, gdy konieczne jest wytworzenie skutecznej blokady czuciowej przy mniej nasilonej blokadzie ruchowej. W dużych dawkach powoduje znieczulenie chirurgiczne, w mniejszych – blokadę czuciową i mniej nasiloną blokadę ruchową. Mechanizm: powoduje odwracalne zahamowanie przewodzenia impulsów nerwowych przez włókna nerwowe na skutek zahamowania wnikania jonów sodowych przez błonę komórkową neuronu. Kanały sodowe błony komórkowej neuronu uważane są za receptory cząsteczek leków miejscowo znieczulających. Dodatkowo blokuje powstawanie i przewodzenie impulsów nerwowych prawdopodobnie poprzez zwiększenie progu pobudliwości elektrycznej nerwów, spowalnianie rozchodzenia się impulsów nerwowych i zmniejszanie szybkości wzrostu potencjału czynnościowego. Początek i czas działania zależą od dawki i miejsca podania. Działanie na inne błony pobudliwe: podobne działanie wywołuje w pobudliwych błonach komórek mózgu i mięśnia sercowego. Ogólnoustrojowe wchłanianie wpływa na układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy. Przy stężeniu we krwi osiąganym po podaniu typowych dawek terapeutycznych zmiany w przewodzeniu impulsów elektrycznych, pobudliwości, okresie refrakcji i kurczliwości mięśnia sercowego oraz w obwodowym oporze naczyniowym są minimalne. Toksyczne stężenie we krwi obniża jednak przewodzenie i pobudliwość mięśnia sercowego, co może prowadzić do bloku przedsionkowo-komorowego, komorowego zaburzenia rytmu serca i zatrzymania krążenia, które może prowadzić do zgonu. Ponadto toksyczne stężenie zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego i powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych, prowadząc do zmniejszenia pojemności minutowej i obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Objawy toksyczności ze strony układu nerwowego pojawiają się jako pierwsze, ponieważ do ich wystąpienia wystarczy mniejsze stężenie bupiwakainy w osoczu. Wpływ pośredni: hipotensja i bradykardia mogą wystąpić podczas znieczulenia zewnątrzoponowego i zależą od rozległości współistniejącej blokady współczulnej.

Znieczulenie o długim czasie działania, zwłaszcza gdy pożądany jest przedłużony efekt: znieczulenie nasiękowe, znieczulenie nerwów obwodowych, znieczulenie zewnątrzoponowe. Dodatkowo znieczulenie dostawowe oraz znieczulenie nerwów ośrodkowych, w tym znieczulenie krzyżowe. Znieczulenie do zabiegów chirurgicznych: u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat. Leczenie ostrego bólu: u dorosłych, niemowląt i dzieci w wieku od 1. roku życia. Ból pooperacyjny: u dorosłych jako blokada splotu ramiennego lub blokada nerwu udowego; u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat lub starszych jako znieczulenie wokół pola zabiegowego w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych lub średnich ran chirurgicznych. Łagodzenie bólu porodowego. Szczególnie zalecany w leczeniu bólu porodowego, ponieważ blokada czuciowa jest silniejsza niż blokada ruchowa. Szczególnie zalecany, gdy użycie adrenaliny jest przeciwwskazane lub nie jest pożądana silna blokada motoryczna.

Dawkowanie zależne od obszaru znieczulenia, unaczynienia tkanek, liczby blokowanych segmentów nerwowych, tolerancji osobniczej oraz techniki. Dawkę wylicza się w oparciu o wiedzę i doświadczenie lekarza oraz stan ogólny pacjenta; stosuje się najmniejsze dawki zalecane do osiągnięcia odpowiedniego poziomu znieczulenia. Objętość podanego leku decyduje o wielkości obszaru znieczulenia. W celu uzyskania całkowitej blokady wszystkich włókien nerwowych w dużych nerwach konieczne są większe stężenia leku, natomiast do blokady mniejszych nerwów lub znieczulenia o mniejszej sile (np. zniesienie bólu porodowego) wskazane jest zastosowanie mniejszych stężeń. Postać o natychmiastowym uwalnianiu (chlorowodorek): Dorośli i dzieci powyżej 12 lat. Dotychczasowe doświadczenia sugerują stosowanie chlorowodorku bupiwakainy w pojedynczej dawce do 150 mg; następnie można podawać dawki do 50 mg co 2 godziny, przy czym w okresie 4 godzin nie wolno przekroczyć dawki maksymalnej wynoszącej 2 mg/kg. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że przy średniej dawce dla dorosłego, wynoszącej 400 mg bupiwakainy na dobę, nie obserwowano objawów toksyczności. Znieczulenie do zabiegu chirurgicznego (dorośli): - Zewnątrzoponowe lędźwiowe do zabiegu chirurgicznego: 5,0 mg/ml, 15–30 ml, 75–150 mg; początek 15–30 min, czas działania 2–3 h. Przy stężeniu 2,5 mg/ml: 30–60 ml, 75–150 mg; początek 10–20 min, czas 3–5 h. - Zewnątrzoponowe lędźwiowe do cięcia cesarskiego: 5,0 mg/ml, 15–30 ml, 75–150 mg; początek 15–30 min, czas 2–3 h. - Zewnątrzoponowe piersiowe do zabiegu chirurgicznego: 2,5 mg/ml – 5–15 ml, 12,5–37,5 mg (początek 10–15 min, czas 1,5–2 h) lub 5,0 mg/ml – 5–10 ml, 25–50 mg (początek 10–15 min, czas 2–3 h). - Zewnątrzoponowe krzyżowe (ogonowe): 2,5 mg/ml – 20–30 ml, 50–75 mg (początek 20–30 min, czas 1–2 h) lub 5,0 mg/ml – 20–30 ml, 100–150 mg (początek 15–30 min, czas 2–3 h). - Blokada nerwów obwodowych (splot ramienny, udowy, kulszowy): 5,0 mg/ml, 10–35 ml, 50–175 mg; początek 15–30 min, czas 4–8 h. - Znieczulenie nasiękowe i blokady małych nerwów: 2,5 lub 5,0 mg/ml, ≤30 ml, ≤150 mg; początek 1–10 min, czas 3–8 h. W przypadku znieczulenia dużych nerwów dawkę należy dostosować w zależności od miejsca podania i stanu ogólnego pacjenta; znieczulenie nerwów międzyżebrowych i splotu ramiennego z dostępu nadobojczykowego wiąże się ze zwiększoną częstością ciężkich działań niepożądanych, niezależnie od użytego anestetyku. Leczenie ostrego bólu (dorośli): - Zewnątrzoponowe lędźwiowe, dawka pojedyncza (np. uśmierzenie bólu pooperacyjnego): 2,5 mg/ml, 6–15 ml, 15–37,5 mg, w odstępach 30 min; początek 2–5 min, czas 1–2 h. - Zewnątrzoponowe lędźwiowe, ciągły wlew: 2,5 mg/ml – 5–7,5 ml/h, 12,5–18,8 mg/h. - Znieczulenie ciągłe podczas porodu: 1,25 mg/ml, 5–10 ml/h, 6,25–12,5 mg/h. - Zewnątrzoponowe piersiowe, ciągły wlew: 2,5 mg/ml – 4–7,5 ml/h, 10–18,8 mg/h. - Podanie dostawowe (np. po artroskopii kolana): 2,5 mg/ml, ≤40 ml, ≤100 mg; początek 5–10 min, czas 2–4 h po okresie wypłukania. - Znieczulenie nasiękowe, blokady małych nerwów: 2,5 mg/ml, ≤60 ml, ≤150 mg; początek 1–3 min, czas 3–4 h. W przypadku dawek powtarzanych można podawać do 50 mg chlorowodorku bupiwakainy w odstępach 2-godzinnych. Dawka maksymalna ≤400 mg na dobę. Jeżeli jednocześnie u pacjenta jest stosowana bupiwakaina w innych technikach znieczulenia, całkowita podana dawka bupiwakainy nie powinna przekraczać 150 mg. Dzieci od 1 do 12 lat – zabiegi znieczulenia regionalnego mogą przeprowadzać wyłącznie wykwalifikowani klinicyści, dobrze znający tę grupę pacjentów oraz technikę przeprowadzania znieczulenia. U dzieci z dużą masą ciała często konieczne jest zmniejszenie dawki i należy ją ustalać w oparciu o wzorcową masę ciała. Dawkę całkowitą wyznacza się na podstawie rzeczywistej masy ciała, maksymalnie do 2 mg/kg masy ciała. Leczenie ostrego bólu (przed- i pooperacyjnego) u dzieci: - Zewnątrzoponowe krzyżowe, lędźwiowe i piersiowe: 2,5 mg/ml, 0,6–0,8 ml/kg, 1,5–2 mg/kg; początek 20–30 min, czas 2–6 h. - Znieczulenie miejscowe (blokady małych nerwów, nasączanie iniekcyjne/znieczulenie nasiękowe): 2,5 lub 5,0 mg/ml, 0,5–2,0 mg/kg. - Znieczulenie nerwów obwodowych (np. blokada nerwu biodrowo-pachwinowego i biodrowo-podbrzusznego): 2,5 lub 5,0 mg/ml, 0,5–2,0 mg/kg. Blokady zewnątrzoponowe piersiowe należy podawać w dawkach podzielonych do momentu osiągnięcia pożądanego poziomu znieczulenia. Zastosowania szczegółowe u dzieci: nasączanie iniekcyjne (znieczulenie nasiękowe) okołomigdałkowe u dzieci w wieku powyżej 2 lat – bupiwakaina o mocy 2,5 mg/mL w dawce od 7,5 do 12,5 mg na migdałek; blokady nerwu biodrowo-pachwinowego i biodrowo-podbrzusznego od 1. roku życia – 2,5 mg/mL w dawce 0,1–0,5 mL/kg mc., co odpowiada 0,25–1,25 mg/kg mc., a u dzieci w wieku 5 lat lub starszych – 5 mg/ml w dawce 1,25–2 mg/kg mc.; blokada prącia – 5 mg/mL w całkowitej dawce 0,2–0,5 mL/kg mc., co odpowiada 1–2,5 mg/kg mc. Jeżeli wyliczona objętość przekracza 20 ml, należy podać roztwór o stężeniu 0,20% zamiast 0,25%. Postać liposomalna (pojedyncza dawka): Postać liposomalna nie jest zamienna z innymi postaciami bupiwakainy. Przeznaczona wyłącznie do podawania w pojedynczej dawce; wstrzykiwana powoli (na ogół 1–2 ml na wstrzyknięcie) z częstą aspiracją, jeśli jest to klinicznie właściwe, w celu sprawdzenia obecności krwi i minimalizacji ryzyka niezamierzonego wstrzyknięcia donaczyniowego. Podawana igłą o średnicy co najmniej 25G w celu utrzymania spójności strukturalnej liposomalnych pęcherzyków z bupiwakainą. Przeznaczona wyłącznie do podawania w postaci nasączania iniekcyjnego lub okołonerwowo. Dorośli i dzieci w wieku 6 lat lub starsze. Nie przekraczać maksymalnej dawki 266 mg (20 ml nierozcieńczonego roztworu). Dawkę dobiera się uwzględniając wielkość pola zabiegowego, objętość wymaganą do pokrycia tego obszaru oraz czynniki dotyczące indywidualnego pacjenta. Można podawać w postaci gotowej lub rozcieńczonej solą fizjologiczną (0,9%) do stężenia końcowego 0,89 mg/ml (rozcieńczenie objętościowo 1:14). Znieczulenie wokół pola zabiegowego (nasiękowe wokół małych i średnich ran): - Bunionektomia: całkowita dawka 106 mg (8 ml) – 7 ml do ostrzyknięcia tkanek otaczających osteotomię, 1 ml do tkanki podskórnej. - Wycięcie guzków krwawniczych: całkowita dawka 266 mg (20 ml) rozcieńczona 10 ml soli fizjologicznej do objętości 30 ml, dzielona na równe porcje po 5 ml. - U dzieci w wieku 6 lat lub starszych: dawka do 4 mg/kg mc. (maksymalnie 266 mg). Blokada nerwów obwodowych: - Całkowita endoprotezoplastyka stawu kolanowego: 266 mg (20 ml) w postaci blokady nerwu udowego. - Całkowita endoprotezoplastyka stawu barkowego lub rekonstrukcja stożka rotatora: 133 mg (10 ml) rozcieńczone 10 ml soli fizjologicznej do 20 ml, w postaci blokady splotu ramiennego. Chlorowodorek bupiwakainy (postacie o natychmiastowym uwalnianiu) i postać liposomalną można podawać jednocześnie w tej samej strzykawce, jeśli tylko stosunek dawki w miligramach roztworu bupiwakainy do postaci liposomalnej nie przekracza 1:2. Całkowita ilość bupiwakainy w mieszaninie nie powinna przekraczać równoważności 400 mg chlorowodorku bupiwakainy u dorosłych. Działanie toksyczne środków znieczulających miejscowo jest addytywne – przy jednoczesnym podawaniu należy zachować ostrożność, w tym monitorować pacjenta w kierunku skutków neurologicznych i sercowo-naczyniowych związanych z toksycznością ogólnoustrojową. Szczególne grupy pacjentów (postać liposomalna): - Podeszły wiek (65 lat lub powyżej): ostrożny dobór dawki, gdyż bupiwakaina jest w dużym stopniu wydalana przez nerki, a ryzyko toksycznych reakcji może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; dostosowanie dawkowania nie jest konieczne, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób. - Zaburzenia czynności nerek: ryzyko reakcji toksycznych może być większe i należy je uwzględnić przy dobieraniu dawki. - Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych (5–6 w skali Child-Pugh) i umiarkowanych (7–9 w skali Child-Pugh) zaburzeniach; brak wystarczających danych, by zalecać stosowanie przy ciężkich (≥10 w skali Child-Pugh). Sposób podania. Podanie nadtwardówkowe i okołonerwowe. Zaleca się uważną aspirację przed i podczas podawania w celu uniknięcia podania donaczyniowego; dawkę główną wstrzykiwać powoli z szybkością 25–50 mg/min lub w dawkach podzielonych, uważnie kontrolując czynności fizjologiczne i utrzymując kontakt słowny z pacjentem. Przed podaniem do przestrzeni zewnątrzoponowej zaleca się dawkę próbną 3–5 ml roztworu bupiwakainy z adrenaliną. Niezamierzone podanie donaczyniowe rozpoznaje się na podstawie przemijającego przyspieszenia czynności serca, a podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej – po wystąpieniu objawów blokady; przy ostrych objawach toksyczności należy natychmiast przerwać podawanie. Przy przedłużonym podawaniu we wlewie ciągłym lub przy wielokrotnych wstrzyknięciach należy uwzględniać ryzyko osiągnięcia toksycznego stężenia w osoczu lub spowodowania miejscowego uszkodzenia nerwów. Populacja pediatryczna – ograniczenia. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przerywanych wstrzyknięć (bolusów) podawanych zewnątrzoponowo lub we wlewie ciągłym; dostępne dane są ograniczone. Dla postaci liposomalnej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności znieczulenia wokół pola zabiegowego u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 6 lat, ani blokady nerwu u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat; dane nie są dostępne. Nie należy jej stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia, gdyż noworodki i niemowlęta mają obniżoną zdolność metabolizowania środków znieczulających ze względu na niedojrzały układ wrotny wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na amidowe leki miejscowo znieczulające - odcinkowe znieczulenie dożylne (blokada Biera) - znieczulenie okołoszyjkowe macicy w położnictwie (ryzyko bradykardii lub zgonu płodu) - podanie donaczyniowe - dostawowe wlewy po artroskopii i innych zabiegach chirurgicznych - wstrząs kardiogenny i hipowolemiczny - wstrzyknięcie w miejsce objęte stanem zapalnym lub zakażeniem - czynne choroby ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, poliomyelitis, krwawienie wewnątrzczaszkowe, podostre złożone zwyrodnienie rdzenia w niedokrwistości złośliwej, nowotwory mózgu i kręgosłupa, posocznica, niedawny uraz kręgosłupa) jako przeciwwskazanie do znieczulenia zewnątrzoponowego - gruźlica kręgosłupa - ropne zakażenia skóry w miejscu nakłucia lędźwiowego lub w jego okolicy - zaburzenia krzepnięcia lub leczenie przeciwzakrzepowe Ostrożnie: - zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego (osłabiona kompensacja wydłużonego przewodnictwa przedsionkowo-komorowego) - częściowy lub całkowity blok przedsionkowo-komorowy - zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza umiarkowane i ciężkie (upośledzony metabolizm, ryzyko toksycznych stężeń) - zmniejszony przepływ wątrobowy - zaburzenia czynności nerek (większe ryzyko reakcji toksycznych) - padaczka - ciężka niewydolność nerek - podeszły wiek lub zły stan ogólny (konieczność zmniejszenia dawki) - zaawansowana ciąża - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy III (np. amiodaron) – konieczne monitorowanie EKG - hipowolemia lub znacząco ograniczony powrót żylny podczas znieczulenia zewnątrzoponowego - niewydolność serca - wysięk opłucnowy przy znieczuleniu zewnątrzoponowym (ryzyko zaburzeń oddechowych) - znieczulenia w okolicy głowy i szyi (ryzyko toksyczności mózgowej przy niezamierzonym podaniu dotętniczym) - wstrzyknięcie z adrenaliną w obszarach tętnic końcowych (ryzyko niedokrwiennej martwicy tkanek) - podanie dostawowe przy podejrzeniu niedawnego urazu stawu lub rozległej odsłoniętej powierzchni stawowej (zwiększone wchłanianie) - niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, wrodzona lub idiopatyczna methemoglobinemia, choroba serca lub płuc oraz jednoczesna ekspozycja na środki utleniające (podatność na methemoglobinemię) - dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (nieustalone bezpieczeństwo i skuteczność) - brak udokumentowanego stosowania w blokadzie dostawowej i blokadzie dużych nerwów u dzieci w wieku od 1 do 12 lat

Inne leki miejscowo znieczulające oraz środki o budowie amidowej: jednoczesne stosowanie z innymi środkami miejscowo znieczulającymi lub lekami o zbliżonej budowie amidowej, np. niektórymi lekami przeciwarytmicznymi jak lidokaina i meksyletyna, wymaga ostrożności, gdyż ogólnoustrojowe działania toksyczne sumują się. Leki przeciwarytmiczne: skojarzenie z lekami przeciwarytmicznymi zwiększa ryzyko depresji mięśnia sercowego. Brak badań interakcji z lekami przeciwarytmicznymi III grupy (np. amiodaron), dlatego przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się ostrożność. Beta-adrenolityki: propranolol zmniejszał klirens bupiwakainy o 35%, co grozi nasileniem jej toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu. Antagoniści wapnia: teoretycznie niekorzystny wpływ bupiwakainy na serce może się nasilać u osób przyjmujących antagonistów kanału wapniowego, choć brak dowodów na kliniczne znaczenie tego zjawiska. Antagoniści receptora H2: wpływ na farmakokinetykę bupiwakainy jest zmienny – cymetydyna zmniejszała jej klirens, a ranitydyna w części badań zwiększała stężenia w osoczu, przy braku istotnego efektu w innych. Utleniające leki i methemoglobinemia: pacjenci otrzymujący środki miejscowo znieczulające mogą być narażeni na zwiększone ryzyko methemoglobinemii przy jednoczesnej ekspozycji na leki o działaniu utleniającym, m.in. azotany/azotyny (nitrogliceryna, nitroprusydek, tlenek azotu, podtlenek azotu), inne środki miejscowo znieczulające, leki przeciwnowotworowe (cyklofosfamid, flutamid, rasburykaza, ifosfamid, hydroksymocznik), antybiotyki (dapson, sulfonamidy, nitrofurantoina, kwas paraaminosalicylowy), leki przeciwmalaryczne (chlorochina, prymachina), leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, walproinian sodu, fenobarbital) oraz acetaminofen, metoklopramid i chininę.

Profil bupiwakainy jest podobny do innych długo działających leków miejscowo znieczulających; część działań niepożądanych trudna do odróżnienia od fizjologicznych skutków blokady nerwów (spadek ciśnienia tętniczego, bradykardia), bezpośredniego skutku nakłucia igłą (uszkodzenie nerwu) lub pośredniego skutku nakłucia (krwiak podtwardówkowy). Kardiotoksyczność: bupiwakaina wydaje się bardziej kardiotoksyczna niż inne środki miejscowo znieczulające; zatrzymanie krążenia z jej powodu może być oporne na defibrylację elektryczną, a skuteczna resuscytacja może wymagać przedłużonych wysiłków. Znaczna depresja krążenia może wystąpić przy stężeniach osoczowych tylko nieco wyższych niż progowe dla toksyczności OUN. Przy niezamierzonym wstrzyknięciu donaczyniowym mogą szybko rozwinąć się jednoczesne drgawki i zapaść krążeniowa, a migotanie komór bywa bardzo oporne na zwykłe metody defibrylacji. Zaburzenia neurologiczne: uszkodzenia neurologiczne są rzadką, lecz znaną konsekwencją znieczulenia regionalnego, zwłaszcza zewnątrzoponowego i rdzeniowego. Mogą wywołać parestezje lub utratę czucia, osłabienie motoryczne, osłabienie kontroli nad zwieraczami i paraplegię, niekiedy trwałe. Niezamierzone podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do bardzo głębokiego znieczulenia rdzeniowego, któremu potencjalnie towarzyszy bezdech i niedociśnienie. Wg klasyfikacji układowo-narządowej: Zaburzenia układu immunologicznego – rzadko: reakcje alergiczne, reakcje lub wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego – często: parestezja, zawroty głowy; niezbyt często: objawy działania toksycznego wobec OUN (drgawki, parestezja wokół ust, drętwienie języka, przeczulica słuchowa, niewyraźne widzenie, utrata świadomości, drżenie kończyn, uczucie pustki w głowie, szum w uszach, dyzartria, drżenie mięśni); rzadko: neuropatia, uszkodzenie nerwu obwodowego, zapalenie pajęczynówki, niedowład i paraplegia. Zaburzenia oka – rzadko: podwójne widzenie. Zaburzenia serca – często: bradykardia; rzadko: zatrzymanie akcji serca, zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: niedociśnienie; często: nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – rzadko: zapaść oddechowa; depresja oddechowa (rzadko). Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności; często: wymioty. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: zatrzymanie moczu. Wątroba: po wielokrotnych wstrzyknięciach lub długotrwałych wlewach bupiwakainy obserwowano zaburzenia czynności wątroby z odwracalnym zwiększeniem aktywności AST, ALT i fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny. W razie wystąpienia objawów zaburzenia czynności wątroby produkt należy odstawić. Dzieci i młodzież: działania niepożądane podobne jak u dorosłych, jednak wczesne objawy toksyczności znieczulenia miejscowego mogą być trudne do wykrycia, gdy blokadę stosuje się w stanie znieczulenia ogólnego. Postać liposomalna (dorośli) – najczęstsze (≥5%): zaburzenia smaku (6,0%) i niedoczulica w obrębie jamy ustnej (6,5%). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ogólnoustrojowe reakcje toksyczne, pojawiające się zazwyczaj krótko po podaniu bupiwakainy, choć niekiedy opóźnione; ciężkie reakcje dotyczące układu nerwowego mogą prowadzić do drgawek. Układ nerwowy – często: zaburzenia smaku; niezbyt często: zaburzenia sprawności ruchowej, utrata czucia, zawroty głowy, senność, niedoczulica, uczucie pieczenia, ból głowy; rzadko: omdlenie, monoplegia, stan przedomdleniowy, ospałość; częstość nieznana: napad drgawek, porażenie. Zaburzenia psychiczne – rzadko: stan splątania, lęk. Układ immunologiczny – częstość nieznana: nadwrażliwość. Serce – niezbyt często: rzadkoskurcz, częstoskurcz; rzadko: migotanie przedsionków, tachyarytmia, częstoskurcz zatokowy; częstość nieznana: zatrzymanie krążenia. Naczynia – niezbyt często: niedociśnienie tętnicze; rzadko: nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry twarzy. Układ oddechowy – rzadko: bezdech, hipoksja, niedodma, duszność, ból jamy ustnej i gardła. Żołądek i jelita – często: wymioty, zaparcia, niedoczulica w obrębie jamy ustnej, nudności; rzadko: hematochezja, dysfagia, rozdęcie brzucha, dyskomfort w obrębie brzucha, ból nadbrzusza, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny, suchość w jamie ustnej, dyspepsja, świąd i parestezja błony śluzowej jamy ustnej. Skóra – niezbyt często: pokrzywka, uogólniony świąd, świąd, podrażnienie skóry; rzadko: osutka polekowa, nadmierne pocenie się, rumień, wysypka, przebarwienie paznokci. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: zmniejszenie sprawności ruchowej, osłabienie siły mięśniowej, skurcze mięśni, drganie mięśniowe, ból stawów; rzadko: obrzęk stawów, ból w pachwinie, sztywność stawów, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból w kończynie. Nerki – częstość nieznana: zastój moczu w nerkach. Badania diagnostyczne – niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; rzadko: uniesienie odcinka ST w EKG, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona liczba białych krwinek. Stany ogólne i w miejscu podania – niezbyt często: gorączka; rzadko: opuchnięcie obwodowe, niewieńcowy ból w klatce piersiowej, dreszcze, uczucie gorąca, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból. Urazy i powikłania – częstość nieznana: ogólnoustrojowa toksyczność środków znieczulających miejscowo (LAST). Postać liposomalna (dzieci i młodzież) – bardzo często: niedokrwistość; częstoskurcz; niedociśnienie tętnicze; wymioty, zaparcia, nudności; świąd; drganie mięśniowe; często: nadwrażliwość; lęk; niedoczulica, parestezja, uczucie pieczenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku i omdlenie; zaburzenia i nieostre widzenie; niedosłuch; rzadkoskurcz; nadciśnienie tętnicze; duszność, tachypnoe; ból brzucha, biegunka, niedoczulica w obrębie jamy ustnej, dyspepsja; wysypka; ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból w kończynie, osłabienie siły mięśniowej, skurcze mięśni; ból w klatce piersiowej, gorączka; opóźniony powrót do zdrowia po znieczuleniu, nagromadzenie płynu surowiczego, upadek; częstość nieznana: senność; ogólnoustrojowa toksyczność środków znieczulających miejscowo (LAST).

Ciąża: dane u ludzi ograniczone lub brak. Znikoma ilość danych dotyczących stosowania bupiwakainy przez kobiety w ciąży (poniżej 300 ciąż). W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję. Konkretnie podawanie dużych dawek w okresie ciąży zmniejszało przeżywalność osesków szczurzych tuż po urodzeniu i niekorzystnie wpływało na rozwój zarodków u królików; u szczurów duże dawki wpływały na embriogenezę oraz na przeżywalność młodych w okresie tuż po porodzie. Nie należy stosować we wczesnym okresie ciąży, chyba że w opinii lekarza potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. W postaci liposomalnej nie zalecana w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Znieczulenie okołoszyjkowe: skutki niepożądanego działania u płodu, takie jak bradykardia, obserwowano najczęściej podczas znieczulenia okołoszyjkowego macicy; objawy mogą być spowodowane dużym stężeniem środka znieczulającego w organizmie płodu. Dodatkowo najbardziej wyraziste działania niepożądane u płodu to bradykardia, kwasica i hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego. W zaawansowanej ciąży należy zmniejszyć dawkę środka znieczulającego. Laktacja: to zależy – bupiwakaina i jej metabolit pipekoloksylidyd przenikają do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Słabo wchłania się po podaniu doustnym, dlatego nie przewiduje się działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią; ilości przenikające do mleka są tak małe, że nie stwarzają ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Matki rodzące w terminie normalnym lub posiadające starsze niemowlęta na ogół mogą wznowić karmienie piersią, gdy tylko są przytomne, stabilne i czujne. Ostrożnie u wcześniaków i niemowląt z ryzykiem bezdechu, hipotonii i niedociśnienia, bardziej wrażliwych na małe ilości bupiwakainy – należy je uważnie obserwować, zwłaszcza w pierwszych 24 godzinach po podaniu matce. Dla postaci liposomalnej ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią należy rozważyć przerwanie karmienia lub leczenia. Płodność: brak danych dotyczących wpływu chlorowodorku bupiwakainy na płodność u ludzi.

Wpływ zależny od dawki, drogi podania i miejsca wstrzyknięcia. W zależności od wielkości dawki leki miejscowo znieczulające mogą wywierać nieznaczny wpływ na funkcje psychomotoryczne i koordynację ruchową. Wpływ na funkcje psychiczne i koordynację ruchową może wystąpić również w przypadku braku wyraźnego toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy, z przejściowym osłabieniem funkcji motorycznych i koordynacji. Ponadto możliwy jest łagodny wpływ na funkcje umysłowe i koncentrację uwagi oraz przemijające zakłócenie poruszania się. Postać liposomalna: możliwy znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, z przemijającą utratą czucia lub sprawności ruchowej. Utrata czucia i (lub) sprawności ruchowej jest przemijająca, a jej stopień i czas trwania zależą od miejsca wstrzyknięcia, drogi podania (znieczulenie wokół pola zabiegowego lub blokada nerwów) oraz wielkości dawki i może trwać do 5 dni.

Wiązanie z białkami osocza wysokie, ok. 95%, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną oraz, przy wyższych stężeniach, z albuminą; wiązanie zależne od stężenia. Wpływ α1-kwaśnej glikoproteiny przeważa przy niskich stężeniach, a albuminy przy wysokich. Obniżenie pH z 7,4 do 7,0 zmniejsza powinowactwo α1-kwaśnej glikoproteiny do bupiwakainy, nie wpływając na powinowactwo albuminy. Starzenie się, niepowikłane chorobą, nie wpływa na wiązanie z białkami. Rozmieszczenie: rozprowadzana do wszystkich tkanek, z wysokim stężeniem w narządach o dużym przepływie krwi – wątrobie, płucach, sercu i mózgu; szybkość i stopień dyfuzji zależą od wiązania z białkami, jonizacji i rozpuszczalności w tłuszczach. Charakteryzuje się wysoką lipofilnością. Objętość dystrybucji w stanie równowagi 73 l, całkowity klirens osoczowy 0,58 l/min, okres półtrwania w fazie eliminacji 2,7 godziny. Wchłanianie z miejsca podania: szybkość zależy od dawki, drogi podania i unaczynienia miejsca wstrzyknięcia. Najwyższe stężenie w osoczu uzyskuje się podczas blokady nerwów międzyżebrowych (4 mg/l po dawce 400 mg) z powodu szybkiego wchłaniania, natomiast najniższe po wstrzyknięciu podskórnym w okolicę brzucha. Wchłanianie z przestrzeni zewnątrzoponowej jest dwufazowe i całkowite, z okresami półtrwania odpowiednio 7 minut i 6 godzin; mała szybkość wchłaniania ogranicza tempo eliminacji, dlatego okres półtrwania po podaniu zewnątrzoponowym jest mniejszy niż po dożylnym. Okres półtrwania: 1,5–5,5 godziny u dorosłych i ok. 8 godzin u noworodków. Metabolizm i eliminacja: metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie i zależy głównie od zmian aktywności enzymów wątrobowych, w mniejszym stopniu od perfuzji wątrobowej. Metabolizowana głównie na drodze aromatycznej hydroksylacji do 4-hydroksybupiwakainy oraz N-dealkilacji do pipekoliksylidyny (PPX); mediatorem obu procesów jest cytochrom P450 3A4. W tworzeniu PPX główną rolę odgrywa CYP3A4, a CYP2C19 i CYP2D6 mogą odgrywać mniejszą rolę. Głównym metabolitem jest PPX, w który przekształca się ok. 5% bupiwakainy. Metabolity wykazują mniejszą aktywność niż bupiwakaina. Stężenia PPX i 4-hydroksybupiwakainy w osoczu, w trakcie i po ciągłym podaniu, są niskie w porównaniu ze stężeniem substancji czynnej. Nerki są głównym narządem wydalającym większość środków znieczulających miejscowo i ich metabolitów; tylko 5–6% wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Współczynnik ekstrakcji wątrobowej wynosi 0,37 po podaniu dożylnym. Populacje szczególne – noworodki/dzieci: okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków jest do 8 godzin dłuższy niż u dorosłych, natomiast u dzieci powyżej 3 miesięcy odpowiada wartościom u dorosłych. Beta-fazowy okres półtrwania u noworodka wynoszący 25 godzin wobec 1,25 godziny u matek wskazuje, że noworodek gorzej metabolizuje bupiwakainę. U dzieci w wieku od 1 do 7 lat farmakokinetyka jest taka sama jak u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku: obserwowano ok. 29% zmniejszenie klirensu, uznane za klinicznie nieistotne. Ciąża: bupiwakaina przenika przez łożysko w mniejszym stopniu niż lidokaina czy mepiwakaina – stosunek stężeń płodowych do matczynych wynosi 0,2–0,4. Stężenie niezwiązanej bupiwakainy jest takie samo u matki i u płodu, jednak całkowite stężenie w osoczu jest mniejsze u płodu, ponieważ stopień wiązania z białkami osocza jest u płodu mniejszy. Ponieważ osocze płodu zawiera mało α1-kwaśnej glikoproteiny, zdolność wiązania bupiwakainy jest zmniejszona; wiązanie z białkami jest zmniejszone w ciąży, lecz wzrost stężenia wolnej bupiwakainy prawdopodobnie nie zwiększa istotnie klinicznie ryzyka toksyczności ośrodkowej ani sercowo-naczyniowej. Wpływ zabiegu: po podawaniu ciągłym w znieczuleniu zewnątrzoponowym obserwowano zwiększenie całkowitego stężenia w osoczu, wynikające ze wzrostu stężenia kwaśnej alfa-1-glikoproteiny w okresie pooperacyjnym; stężenie niezwiązanej, czynnej bupiwakainy pozostaje podobne przed i po operacji. Tłumaczy to, dlaczego stężenia całkowite powyżej progu toksycznego mogą być dobrze tolerowane. Toksyczność: próg toksyczny stężeń w osoczu przyjmuje się w zakresie 2–4 µg/ml. Zaburzenia czynności nerek: parametry farmakokinetyczne środków znieczulających miejscowo mogą być istotnie zmienione przez chorobę nerek, obecność czynników wpływających na pH moczu i przepływ krwi przez nerki, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała wpływu zaburzeń nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu; nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek. Zaburzenia czynności wątroby: choroby wątroby mogą istotnie zmieniać parametry farmakokinetyczne; badanie u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby nie wykazało konieczności dostosowania dawki, jednak pacjenci z chorobą wątroby, zwłaszcza z ciężką jej postacią, mogą być bardziej podatni na toksyczność związaną z amidowymi środkami znieczulającymi miejscowo. Laktacja: dozwolony – bupiwakaina przenika do mleka matki, jednak w tak małym stopniu, że nie stwarza to ryzyka dla dziecka karmionego piersią.