Bupropion

Przeciwdepresyjny z grupy „inne leki przeciwdepresyjne"; chlorpropiofenon niespokrewniony chemicznie z pozostałymi klasami leków przeciwdepresyjnych, strukturalnie zbliżony do ośrodkowego stymulanta dietylopropionu. Selektywny inhibitor neuronalnego wychwytu zwrotnego katecholamin (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotoniny); nie hamuje monoaminooksydazy. W porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi jest słabym blokerem neuronalnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny; hamuje także neuronalny wychwyt dopaminy. Mechanizm działania przeciwdepresyjnego nie jest poznany; wydaje się jednak, że odbywa się poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Efekt przeciwdepresyjny może nie ujawnić się przed upływem 4 tygodni leczenia. Stosowany również jako środek wspomagający zaprzestanie palenia tytoniu.

Leczenie dużych epizodów depresji.

Postać doustna o modyfikowanym/przedłużonym uwalnianiu. Dorośli: dawka początkowa 150 mg raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. W razie braku poprawy po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg można ją zwiększyć do 300 mg raz na dobę. Między kolejnymi dawkami należy zachować co najmniej 24-godzinną przerwę. Czas trwania i początek działania: początek działania obserwowano po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia; pełne działanie przeciwdepresyjne może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. W depresji leczenie powinno trwać co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się o ustąpieniu objawów. Bezsenność – bardzo częsta, najczęściej przemijająca – można ograniczyć, unikając podawania przed snem (przy zachowaniu co najmniej 24-godzinnej przerwy między dawkami). Zmiana z tabletek o przedłużonym uwalnianiu: przy zmianie z bupropionu o przedłużonym uwalnianiu podawanego dwa razy na dobę należy w miarę możliwości stosować taką samą całkowitą dawkę dobową. Pacjenci w podeszłym wieku: skuteczność nie została jednoznacznie określona; w badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę jak u dorosłych; nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych z tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby: należy zachować ostrożność; w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach, ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki, zalecana dawka to 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: zalecana dawka 150 mg raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w większym stopniu. Dzieci i młodzież: nie jest wskazany poniżej 18 lat; bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie nie zostały ustalone. Sposób podania: tabletki połyka się w całości; nie należy ich przełamywać, rozkruszać ani żuć, gdyż zwiększa to ryzyko działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Przerwanie leczenia: choć w badaniach klinicznych nie stwierdzano objawów odstawienia, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie innych leków zawierających bupropion - aktualne lub przebyte napady drgawkowe - rozpoznane nowotwory ośrodkowego układu nerwowego - nagłe odstawienie alkoholu lub leków, których odstawienie grozi napadami drgawkowymi (zwłaszcza benzodiazepin i leków benzodiazepinopodobnych) w trakcie terapii - ciężka marskość wątroby - aktualna lub przebyta bulimia albo jadłowstręt psychiczny - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO (nieodwracalne – odstęp co najmniej 14 dni, odwracalne – 24 godziny) Ostrożnie: - obecność czynników obniżających próg drgawkowy - równoczesne stosowanie leków obniżających próg drgawkowy (przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych, przeciwmalarycznych, tramadolu, teofiliny, steroidów układowych, chinolonów, leków przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym) - uzależnienie od alkoholu - uraz głowy w wywiadzie - cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną - stosowanie leków pobudzających lub zmniejszających apetyt - jednoczesne leczenie tamoksyfenem - choroba psychiczna w wywiadzie (ryzyko objawów psychotycznych i maniakalnych) - ryzyko zaburzeń dwubiegunowych - zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub nasilone myśli samobójcze przed leczeniem - wiek poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zachowań samobójczych) - dzieci i młodzież z depresją lub innymi zaburzeniami psychicznymi - jednoczesne leczenie elektrowstrząsami - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI) – ryzyko zespołu serotoninowego - choroba sercowo-naczyniowa - nadciśnienie tętnicze, zwłaszcza wcześniej istniejące - jednoczesne stosowanie nikotynowego systemu transdermalnego (możliwy wzrost ciśnienia) - zespół Brugadów lub zatrzymanie akcji serca albo nagły zgon w wywiadzie rodzinnym - łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek (ryzyko kumulacji leku i metabolitów) - pacjenci w podeszłym wieku (możliwa większa wrażliwość)

Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych – inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion. Od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni, a w przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24-godzinna. Wpływ na CYP2D6: bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, jednak hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6. Jednoczesne podanie z dezypraminą u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 zwiększało Cmax i AUC dezypraminy 2–5-krotnie, a zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane głównie przez CYP2D6 należy rozpoczynać od najmniejszych dawek – dotyczy to m.in. niektórych leków przeciwdepresyjnych (dezypramina, imipramina), przeciwpsychotycznych (rysperydon, tiorydazyna), β-adrenolityków (metoprolol), leków z grupy SSRI oraz leków przeciwarytmicznych klasy 1C (propafenon, flekainid). Przy dołączaniu bupropionu do dotychczasowego leczenia takimi lekami należy rozważyć zmniejszenie dawki. Odwrotnie – leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion. Leki serotoninergiczne: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, przy jednoczesnym podawaniu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%, chociaż cytalopram nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6. Digoksyna: jednoczesne podanie z bupropionem może zmniejszać stężenie digoksyny – u zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie AUC0-24 h digoksyny i zwiększenie jej klirensu nerkowego. Po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć, dlatego należy monitorować pacjenta pod kątem zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion (CYP2B6): bupropion jest metabolizowany do głównego aktywnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem CYP2B6. Leki wpływające na CYP2B6 – substraty (cyklofosfamid, ifosfamid) oraz inhibitory (orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) – mogą zwiększać stężenie bupropionu w osoczu i zmniejszać stężenie hydroksybupropionu, choć kliniczne następstwa tej zmiany nie są obecnie znane. Ostrożności wymaga też jednoczesne podawanie z lekami indukującymi procesy metaboliczne (karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub inhibitorami metabolizmu (walproinian), ponieważ mogą wpłynąć na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo bupropionu. Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) albo rytonawir 100 mg z lopinawirem 400 mg dwa razy na dobę powodowały zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o ok. 20–80%, a efawirenz 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie zmniejszał ekspozycję na bupropion o ok. 55%. Następstwem może być zmniejszenie skuteczności leczenia dużych epizodów depresji, a u pacjentów przyjmujących te leki może być konieczne podanie zwiększonych dawek bupropionu bez przekraczania dawki maksymalnej. Lewodopa i amantadyna: wymagana szczególna ostrożność – ograniczone dane wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (m.in. nudności, wymioty, objawy psychiczne) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę. Benzodiazepiny: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z benzodiazepinami, a analiza szlaków metabolicznych in vitro nie daje podstaw do obaw przed wystąpieniem interakcji; po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu obserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Ziele dziurawca: systematycznej oceny nie przeprowadzano dla połączenia bupropionu z lekami przeciwdepresyjnymi innymi niż dezypramina i cytalopram, benzodiazepinami innymi niż diazepam lub neuroleptykami; ograniczone jest też doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego. Nikotynowy system transdermalny: jednoczesne stosowanie z nikotynowym systemem transdermalnym może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Na początku terapii pobudzenie, lęk i bezsenność często występują we wczesnych fazach leczenia bupropionem; w klasyfikacji częstości bezsenność bardzo często, a pobudzenie i lęk często. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często depresja, splątanie; bardzo rzadko agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nietypowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli; z częstością nieznaną myśli samobójcze i zachowania samobójcze, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego. Przypadki myśli i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po zakończeniu leczenia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku; niezbyt często zaburzenia koncentracji; rzadko napady drgawkowe; bardzo rzadko dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie; z częstością nieznaną zespół serotoninowy. Częstość napadów drgawkowych wynosi około 0,1%. Najczęściej są to uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować splątanie ponapadowe lub zaburzenia pamięci. Drgawki są częściowo zależne od dawki i szczególnie zwiększone u chorych z jadłowstrętem psychicznym lub bulimią oraz u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub innym czynnikiem predysponującym. Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji bupropionu z produktem serotoninergicznym, takim jak SSRI lub SNRI. Zaburzenia oka oraz ucha i błędnika: często zaburzenia widzenia; często szumy uszne. Zaburzenia serca i naczyniowe: niezbyt często tachykardia; bardzo rzadko kołatanie serca. Często wzrost ciśnienia tętniczego krwi (czasami znaczne) oraz uderzenia gorąca; bardzo rzadko rozszerzenie naczyń krwionośnych i niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty; często bóle brzucha i zaparcia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często utrata apetytu; niezbyt często zmniejszenie masy ciała; bardzo rzadko zaburzenia stężenia glukozy we krwi; z częstością nieznaną hiponatremia. Hiponatremię, prawdopodobnie wskutek nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego, wiązano ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia układu immunologicznego: często reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka; bardzo rzadko bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność i (lub) skurcz oskrzeli oraz wstrząs anafilaktyczny; zgłaszano także bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na reakcję nadwrażliwości o charakterze opóźnionym, mogące przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka, świąd, pocenie się; bardzo rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy, łysienie; z częstością nieznaną zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: z częstością nieznaną niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo rzadko drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne: często gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie.

Dane epidemiologiczne dotyczące ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży wskazują na związek ze zwiększonym ryzykiem niektórych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych u płodu, zwłaszcza wad przegrody międzykomorowej oraz wad lewego odcinka odpływu komorowego. Nie wszystkie badania wykazały takie wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży niewskazane, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a nie będzie innej metody leczenia. Laktacja: ograniczone – bupropion i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Decyzję o wstrzymaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia podejmuje się po uwzględnieniu korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia. Płodność: brak danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania na szczurach dotyczące reprodukcji nie wykazały zaburzeń płodności.

Jako substancja działająca na ośrodkowy układ nerwowy bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej i poznawczej. Wskazana szczególna ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz upewnienie się, że substancja nie wpływa niekorzystnie na sprawność.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale może ulegać nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Biodostępność całkowita nieznana; dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Po podaniu doustnym 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu maksymalne stężenie w surowicy około 160 ng/mL obserwowane było po około 5 godzinach. Podanie w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie ma znacznego wpływu na wchłanianie. Cmax i AUC bupropionu oraz aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50–200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300–450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym. Dystrybucja: szeroka, objętość dystrybucji około 2000 L; bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). W innym ujęciu bupropion wiąże się z białkami osocza w ≥80%. Badania na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Badania PET u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do OUN i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm: w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. Kilka metabolitów jest farmakologicznie czynnych, ma dłuższe okresy półtrwania i osiąga wyższe stężenia w osoczu niż związek macierzysty. Zidentyfikowano trzy czynne metabolity: hydroksybupropion oraz aminoalkoholowe izomery treohydrobupropion i erytrohydrobupropion; mogą mieć znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Hydroksybupropion jest głównym metabolitem powstającym przy udziale CYP2B6; w badaniach na zwierzętach był o połowę mniej aktywny od bupropionu. Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion powstają w wyniku redukcji i mają ok. jednej piątej aktywności związku macierzystego. Hydroksybupropion powstaje głównie przez CYP2B6, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1. Powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej bez udziału izoenzymów cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami CYP2D6 (wartości Ki odpowiednio 21 i 13,3 μM). Bupropion indukował własny metabolizm u zwierząt podczas przedłużonego podawania, jednak u ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion ani hydroksybupropion przy zalecanych dawkach przez 10–45 dni. Eliminacja: po doustnym podaniu 200 mg 14C-bupropionu 87% i 10% dawki radioaktywnej odzyskano odpowiednio w moczu i kale; w postaci niezmienionej wydalane tylko 0,5% dawki, a mniej niż 10% dawki znakowanej występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po podaniu doustnym około 200 L/godz., a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu około 20 godzin; okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a ich AUC w stanie stacjonarnym odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i metabolitów osiągany w ciągu 8 dni. Terminalny okres półtrwania postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi ok. 14 godzin, a postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu ok. 20 godzin. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone; ograniczone dane u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i (lub) jego metabolity. W leczeniu uzależnienia od nikotyny w niewydolności nerek zaleca się zmniejszenie częstości dawkowania – dawkę doustną 150 mg raz na dobę. W leczeniu depresji należy rozważyć zmniejszenie częstości i (lub) dawki. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka bupropionu i czynnych metabolitów nie różni się istotnie statystycznie między pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością a zdrowymi ochotnikami, choć obserwowano większą zmienność międzyosobniczą. W ciężkiej marskości Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (przeciętnie o ok. 70% i 3 razy), bardziej zróżnicowane, a średni okres półtrwania dłuższy o ok. 40%. Dla hydroksybupropionu Cmax była mniejsza (o ok. 70%), AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o ok. 30%), Tmax opóźniony (o ok. 20 godzin), a okres półtrwania dłuższy (ok. 4 razy). Dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o ok. 30%), AUC zwyżkową (o ok. 50%), Tmax opóźniony (o ok. 20 godzin), a okres półtrwania dłuższy (ok. dwukrotnie). W leczeniu depresji przy łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu należy rozważyć zmniejszenie częstości i (lub) dawki; przy ciężkiej marskości dla postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu sugerowana maksymalna dawka doustna to 100 mg raz na dobę lub 150 mg co drugi dzień, a dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu 75 mg raz na dobę. W leczeniu uzależnienia od nikotyny przy łagodnym do umiarkowanego upośledzeniu wątroby zaleca się zmniejszenie częstości dawkowania – sugerowana dawka doustna 150 mg raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: wyniki badań farmakokinetycznych bardzo zróżnicowane; badanie pojedynczej dawki nie wykazało różnic w porównaniu z młodszymi dorosłymi, natomiast badanie z dawką pojedynczą i wielokrotną sugerowało, że kumulacja bupropionu i metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku. Usuwalność w dializie: diureza, dializa i hemoperfuzja prawdopodobnie nie przynoszą korzyści. Alkohol a uwalnianie: badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%) bupropion jest uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin).