Burosumab

Rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1; leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC M05BX05. Wiąże czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W następstwie zahamowania FGF23 zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy.

Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH): u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do 1 roku z hipofosfatemią, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Osteomalacja onkogeniczna: hipofosfatemia sprzężona z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

Podanie podskórne; wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo. Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Wszystkie grupy wiekowe i wskazania: należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Konieczna ocena zapotrzebowania na zastępowanie lub uzupełnianie nieaktywnej witaminy D; można je rozpocząć lub kontynuować, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Stężenie wapnia w surowicy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz 1–2 tygodnie po rozpoczęciu i po modyfikacji dawki. Zaleca się dążenie do stężenia fosforanów w surowicy na czczo w dolnej części zakresu prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej. HIPOFOSFATEMIA SPRZĘŻONA Z CHROMOSOMEM X (XLH) Niemowlęta od 1. do <6. miesiąca życia: przed leczeniem potwierdzić hipofosfatemię, stwierdzając stężenie fosforanów na czczo poniżej DGN skorygowanej względem wieku. Dawka początkowa 0,4 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Dawki zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 1 mg; fosforany na czczo oznaczać co drugi tydzień przez 6 tygodni, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Próbki krwi zawsze pobierać około 2 tygodni po podaniu dawki. Zwiększanie dawki: gdy fosforany poniżej DGN dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,2–0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 0,8 mg/kg mc. Nie dostosowywać dawki częściej niż co 4 tygodnie. Niemowlęta od 6. miesiąca do <1. roku życia: przed leczeniem potwierdzić hipofosfatemię (fosforany na czczo poniżej DGN dla wieku). Dawka początkowa 0,8 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zwiększanie: o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. Dzieci i młodzież od 1. roku do 17 lat: dawka początkowa 0,8 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Dawki zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg; dawka maksymalna 90 mg; fosforany na czczo oznaczać co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Zwiększanie: o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (maksymalnie 90 mg). Fosforany oznaczyć 4 tygodni po dostosowaniu dawki. Zmniejszanie/wznowienie dawki (XLH – grupy pediatryczne): gdy fosforany powyżej GGN dla wieku, wstrzymać kolejną dawkę i ponownie zbadać fosforany w ciągu 2 tygodni. Wznowienie w dawce równej połowie poprzedniej dopiero, gdy fosforany poniżej zakresu referencyjnego dla wieku. Jeśli po pierwszej dawce po wznowieniu poziom nadal poniżej zakresu, dawkę można zwiększyć wg schematu zwiększania. Zmiana wieku: od 6. miesiąca życia, przy potrzebie zwiększenia dawki, stosować schemat dla wyższej grupy wiekowej; od 1. roku życia analogicznie. Dzieci i młodzież od 1. miesiąca do 17 lat leczyć wg powyższych wytycznych, a w wieku 18 lat zmienić dawkę i schemat na stosowane u dorosłych. Dorośli z XLH: dawka początkowa 1,0 mg/kg mc., zaokrąglana do najbliższej wielokrotności 10 mg, do maksymalnej dawki 90 mg, co 4 tygodnie. Fosforany na czczo oznaczać co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb; oznaczać 2 tygodnie po poprzedniej dawce. Zmniejszanie/wznowienie: gdy fosforany powyżej GGN, wstrzymać dawkę i zbadać w ciągu 2 tygodni; wznowienie dopiero, gdy fosforany poniżej DGN. Wznowienie w połowie pierwotnej dawki początkowej do maksymalnej 40 mg, co 4 tygodnie. Przy utrzymującym się niskim poziomie dawkę można stopniowo zwiększać do 1,0 mg/kg (maksymalnie 90 mg) co 4 tygodnie. OSTEOMALACJA ONKOGENICZNA (TIO) Dzieci od 1. roku do 12 lat: dawka początkowa 0,4 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg; dawka maksymalna 90 mg. Zwiększanie: początkowo o 0,6 mg/kg, następnie stopniowo o 0,5 mg/kg do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg, do maksymalnej dawki 90 mg co 4 tygodnie. Fosforany oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu; nie dostosowywać częściej niż co 4 tygodnie. Młodzież od 13 do 17 lat: dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg; dawka maksymalna 180 mg. Zwiększanie: początkowo o 0,3 mg/kg, następnie stopniowo o 0,2–0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalnie 180 mg) co 2 tygodnie. Fosforany oznaczyć 4 tygodnie po dostosowaniu. Monitorowanie (TIO, dzieci i młodzież 1–17 lat): fosforany na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb; ponownie oznaczyć po 4 tygodniach od każdej zmiany dawki. Zmniejszanie: gdy fosforany powyżej GGN dla wieku, wstrzymać kolejną dawkę i zbadać w ciągu 2 tygodni; wznowienie w połowie poprzedniej dawki, gdy fosforany poniżej zakresu dla wieku. Zmiana wieku: w wieku 18 lat zmienić dawkę i schemat na stosowane u dorosłych. Dorośli z TIO: dawka początkowa 0,3 mg/kg mc., zaokrąglana do najbliższej wielokrotności 10 mg, co 4 tygodnie. Fosforany na czczo oznaczać co 4 tygodnie, 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące, a następnie według potrzeb. Zwiększanie: początkowo o 0,3 mg/kg, następnie stopniowo o 0,2–0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalnie 180 mg) co 4 tygodnie. Przy utrzymującej się hipofosfatemii mimo maksymalnej dawki co 4 tygodnie dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalnie 180 mg). Zmniejszanie/wznowienie: gdy fosforany powyżej GGN, wstrzymać dawkę i zbadać w ciągu 2 tygodni; wznowienie dopiero, gdy fosforany poniżej DGN. Wznowienie w połowie wcześniej stosowanej dawki – co 4 tygodnie lub co 2 tygodnie, zależnie od wcześniejszego schematu. Przerwanie leczenia (TIO): przy leczeniu guza pierwotnego (resekcja lub radioterapia) leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza ponownie oznaczyć fosforany; jeśli pozostają poniżej DGN, wznowić z pierwotną dawką początkową. U wszystkich pacjentów z TIO leczenie przerwać, jeśli mimo maksymalnej dawki nie obserwuje się znaczącej poprawy markerów biochemicznych lub klinicznych. Pominięcie dawki: ze względów praktycznych dawka może być podana do 3 dni przed lub po zaplanowanej dacie. Po pominięciu dawki jak najszybciej wznowić podawanie w przepisanej dawce. Zaburzenie czynności nerek: nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Sposób podania: maksymalna objętość w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml; przy większej objętości całkowitą dawkę podzielić i podać co najmniej w dwóch różnych miejscach. Zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Dla dawek poniżej 10 mg stosować fiolkę o stężeniu 10 mg/ml dla dokładności podania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D - stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku - ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek - dziedziczna nietolerancja fruktozy Ostrożnie: - ryzyko mineralizacji ektopowej z wapnicą nerek, zwłaszcza przy wcześniejszym leczeniu doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D - ryzyko hiperfosfatemii, z dążeniem do stężenia fosforanów w dolnej części zakresu prawidłowego dla wieku - osteomalacja onkogeniczna z leczeniem nowotworu pierwotnego - ryzyko hiperkalcemii i wzrostu parathormonu, nasilane przez nadczynność przytarczyc, długotrwałe unieruchomienie, odwodnienie, hiperwitaminozę D lub niewydolność nerek - trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc ze względu na ryzyko ciężkiej hiperkalcemii - umiarkowana lub ciężka hiperkalcemia (> 3 mmol/l) do czasu jej wyleczenia - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich - ryzyko miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, w tym ciężkich

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z doustnymi fosforanami oraz aktywnymi analogami witaminy D – ryzyko hiperfosfatemii i hiperkalcemii. Kalcymimetyki: należy zachować ostrożność przy skojarzeniu z lekami naśladującymi działanie wapnia na tkanki poprzez aktywację receptora wapniowego. Takiego równoczesnego stosowania nie oceniano w badaniach klinicznych, dlatego zalecana jest ścisła obserwacja stężenia wapnia w surowicy.

Profil bezpieczeństwa różni się między populacją dziecięco-młodzieżową z XLH a dorosłymi z XLH i TIO. Dzieci i młodzież z XLH – bardzo często: ropień zęba (obejmujący ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba); kaszel; ból głowy; wymioty; nudności; biegunka; zaparcie; próchnica zębów; wysypka; ból kończyny; reakcja w miejscu wstrzyknięcia; gorączka; obniżenie stężenia witaminy D. Często: zawroty głowy; pokrzywka; ból mięśni; podwyższona aktywność parathormonu we krwi. Niezbyt często: hiperkalcemia. Częstość nieznana: nadczynność przytarczyc; hiperkalciuria; podwyższone stężenie fosforanów we krwi. Dorośli z XLH i TIO – bardzo często: zakażenie zęba; ból głowy; zawroty głowy; zespół niespokojnych nóg; zaparcie; ból pleców; kurcze mięśni; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; obniżenie stężenia witaminy D. Często: hiperkalcemia; hiperkalciuria; wysypka; pokrzywka; podwyższone stężenie fosforanów we krwi; podwyższone stężenie parathormonu we krwi. Częstość nieznana: nadczynność przytarczyc. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: obejmują m.in. reakcje miejscowe takie jak pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia. U dzieci i młodzieży wystąpiły u ok. 48% pacjentów; zasadniczo miały łagodne nasilenie, pojawiały się w ciągu 1 doby od podania, trwały na ogół 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. U dorosłych również miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach; częstość wynosiła 12% zarówno w grupie burosumabu, jak i placebo u pacjentów z XLH, natomiast u pacjentów z TIO – 22%. Nadwrażliwość: u dzieci i młodzieży reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry) zgłaszano u 39% pacjentów, wszystkie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U dorosłych reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u pacjentów z XLH częstość była podobna (6%) w grupie burosumabu i placebo, a u pacjentów z TIO wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D: u dzieci i młodzieży u ok. 8% obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D; uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D pozwalało przywrócić prawidłowe stężenia. Hiperfosfatemia (dorośli z XLH lub TIO): u pacjentów z XLH podwyższone stężenie fosforanów w surowicy zaobserwowano co najmniej raz u 13,2% osób w grupie burosumabu, a u części z nich konieczne było zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria protokołu dawkę zmniejszano o 50%. U 1% pacjentów konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO przypadki hiperfosfatemii wystąpiły u 11% i były leczone przez zmniejszenie dawki. Zespół niespokojnych nóg (dorośli z XLH lub TIO): u pacjentów z XLH u ok. 12% w grupie burosumabu (i 8% w grupie placebo) obserwowano pogorszenie istniejącego lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego; u pacjentów z TIO – u 11%, o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: u dzieci i młodzieży częstość przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) wynosiła 11%, a neutralizujących ADA – 3%. U dorosłych dodatni wynik testu na ADA stwierdzono u 15% pacjentów, przy czym u żadnego nie wystąpiły neutralizujące ADA. Obserwacje te nie wiązały się z działaniami niepożądanymi, utratą skuteczności ani zmianami profilu farmakokinetycznego.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są brakujące lub bardzo ograniczone. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 14 tygodni po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy burosumab przenika do mleka ludzkiego. Ludzkie przeciwciała IgG przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, po czym ich stężenia spadają do niskich; z tego względu nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka w tym krótkim okresie. W dalszym okresie stosowanie podczas karmienia piersią można rozważać wyłącznie, gdy jest to klinicznie uzasadnione. Płodność: w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ na męskie narządy rozrodcze. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; nie przeprowadzano badań płodności na zwierzętach z burosumabem.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zawroty głowy po podaniu.

Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym wchłanianie do krwiobiegu jest niemal całkowite; mediana czasu do stężenia maksymalnego w surowicy ok. 7–13 dni. Cmax oraz AUC proporcjonalne do dawki w zakresie 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja: objętość dystrybucji bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm: jako natywna immunoglobulina zbudowana wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc wydalanie z udziałem metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne; metabolizm i eliminacja przebiegają szlakami klirensu immunoglobulin, z degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja: ze względu na wielkość cząsteczki nie oczekuje się wydalania w postaci niezmienionej. Klirens zależny od masy ciała – ok. 0,290 l/dobę u typowej osoby dorosłej (70 kg) i 0,136 l/dobę u dziecka (30 kg); okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 16–19 dni. Szacowany czas do plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym ok. 67 dni. Po dawkach wielokrotnych u dzieci i młodzieży minimalne stężenie ustabilizowało się po 8 tygodniach. Liniowość: farmakokinetyka niezmienna w czasie, liniowa zależność od dawki w zakresie podskórnym 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależność PK/PD: bezpośrednia zależność między stężeniem w surowicy a wzrostem stężenia fosforanów, dobrze opisana modelem Emax/EC50; AUC zmiany stężenia fosforanów, TmP/GFR i 1,25(OH)2D rosła liniowo wraz ze wzrostem AUC. Dzieci i młodzież: brak istotnej różnicy właściwości farmakodynamicznych względem dorosłych; klirens i objętość dystrybucji zależne od masy ciała. Szczególne grupy: wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin, aktywność fosfatazy alkalicznej, aktywność aminotransferazy alaninowej ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki. Parametry farmakokinetyczne podobne u pacjentów z XLH i TIO.