Buspiron

Anksjolityk z grupy azaspirodekandionów (azapironów). Buspiron jest pochodną azaspirodekandionu; nie działa na receptory benzodiazepinowe i nie ma działania uspokajającego, przeciwdrgawkowego i zwiotczającego mięśnie. Dokładny mechanizm działania przeciwlękowego nieustalony. Buspiron wykazuje właściwości dopaminergiczne, noradrenergiczne i modulujące przekaźnictwo serotoninowe, a jego działanie przeciwlękowe wiąże się z wpływem na neuroprzekaźnictwo serotoninowe (5-hydroksytryptamina, 5-HT). Wraz z pokrewnymi lekami działa jako częściowy agonista receptorów 5-HT1A; leki te mogą hamować przekaźnictwo serotoninowe (najpewniej poprzez pobudzanie autoreceptorów 5-HT1A), a jednocześnie wykazywać postsynaptyczną aktywność agonistyczną 5-HT1A i tym samym nasilać przekaźnictwo serotoninowe. Wpływ na poszczególne układy neuroprzekaźników: w badaniach na zwierzętach wpływa na receptory serotoninergiczne, noradrenergiczne, cholinergiczne i dopaminergiczne w mózgu – zwiększa aktywność swoistych szlaków noradrenergicznych i dopaminergicznych, podczas gdy aktywność układu serotoninergicznego i cholinergicznego jest hamowana. Cechy zarówno agonisty, jak i antagonisty dopaminy: buspiron ma właściwości zarówno agonisty, jak i antagonisty dopaminy, co może prowadzić do pobudzenia wydzielania zarówno hormonu wzrostu, jak i prolaktyny. Istnieją przesłanki, że wykazuje działanie przeciwagresywne u ludzi; nie jest jasne, czy jest ono zależne od mechanizmów dopaminergicznych czy serotoninergicznych.

Krótkotrwałe leczenie zaburzeń lękowych; łagodzenie objawów lęku z towarzyszącą depresją lub bez niej.

Podanie doustne. Dawkę dostosowuje się do stanu klinicznego chorego. Dorośli: początkowo 5 mg 2–3 razy na dobę, ze zwiększaniem co 2–3 dni; dawka lecznicza 15–30 mg/dobę w dawkach podzielonych, maksymalnie 60 mg/dobę w dawkach podzielonych. Wymaga wielokrotnego podawania – efekt terapeutyczny pojawia się nie wcześniej niż po ok. 7–14 dniach leczenia; pełną korzyść można uzyskać po ok. 4 tyg. Pokarm zwiększa biodostępność buspironu; przyjmowany codziennie o tej samej porze – stale z posiłkiem albo stale bez posiłku. Przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4: mniejsza dawka początkowa i stopniowe jej zwiększanie wyłącznie po ocenie lekarskiej. Osoby w podeszłym wieku: dostępne dane nie uzasadniają modyfikacji dawkowania w zależności od wieku ani płci. Zaburzenia czynności nerek: po dawce pojedynczej u chorych z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem nerek (klirens kreatyniny 20–49 mL/min/1,73 m²) obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń buspironu we krwi, bez wydłużenia okresu półtrwania. Zaleca się ostrożność oraz małe dawki 2 razy na dobę, ze starannym monitorowaniem odpowiedzi klinicznej i objawów przed ewentualnym zwiększeniem dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - padaczka - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤20 mL/min/1,73 m² lub stężenie kreatyniny w osoczu >200 µmol/L) - ciężka niewydolność wątroby - ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, przeciwbólowymi lub przeciwpsychotycznymi - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - jaskra z wąskim kątem przesączania - miastenia - uzależnienie od substancji psychoaktywnych - zaburzenie czynności wątroby lub nerek - wiek poniżej 18 lat (nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży) - jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) - jednoczesne stosowanie z buprenorfiną (ryzyko zespołu serotoninowego) - spożywanie alkoholu w trakcie leczenia - monoterapia depresji (możliwość maskowania jej objawów)

Metabolizm buspironu przebiega przy udziale izoenzymu CYP3A4, co stwarza możliwość interakcji z lekami hamującymi ten izoenzym lub będącymi jego substratem. W razie jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 konieczne może być zmniejszenie dawki buspironu – zaleca się małą, ostrożnie dobieraną dawkę. Odwrotnie, silne induktory tego izoenzymu, takie jak fenobarbital, fenytoina, karbamazepina czy preparaty z dziurawca, mogą wymagać modyfikacji dawki dla utrzymania działania przeciwlękowego. Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego, dlatego łączenie inhibitorów MAO z buspironem jest niezalecane. Antybiotyki: jednoczesne podanie erytromycyny zwiększa stężenie buspironu w osoczu (Cmax 5-krotnie, AUC 6-krotnie) – przy skojarzeniu zaleca się małą dawkę buspironu (np. 2,5 mg 2 razy na dobę), z dalszym dostosowaniem na podstawie odpowiedzi klinicznej. Ryfampicyna jako induktor CYP3A4 działa przeciwnie: indukuje metabolizm buspironu, a jej podanie znacznie zmniejsza stężenie buspironu w osoczu (Cmax o 84%, AUC o 9%) i osłabia jego działanie farmakodynamiczne. Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol znacznie zwiększa stężenie buspironu w osoczu (Cmax 13-krotnie, AUC 19-krotnie) – przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się małą dawkę buspironu (np. 2,5 mg raz na dobę). Antagoniści wapnia: diltiazem zwiększa stężenie buspironu w osoczu (Cmax 5,3-krotnie, AUC 4-krotnie), co może nasilać jego działanie i toksyczność; podobnie werapamil zwiększa stężenie buspironu (Cmax i AUC 3,4-krotnie), z możliwością nasilenia działania i toksyczności. Leki przeciwdepresyjne i serotoninergiczne: nefazodon znacznie zwiększa stężenie buspironu w osoczu (nawet 20-krotnie Cmax i nawet 50-krotnie AUC) oraz zmniejsza o około 50% stężenie metabolitu 1-pirymidynylopiperazyny. Przy wyższych dawkach skojarzenia obserwowano m.in. uczucie omdlewania, osłabienie, zawroty głowy i senność, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki buspironu podczas leczenia z nefazodonem. Fluwoksamina powoduje około dwukrotne zwiększenie stężenia buspironu w osoczu w porównaniu z monoterapią. W skojarzeniu z SSRI stwierdzano rzadkie, pojedyncze przypadki drgawek. Buspiron należy stosować ostrożnie z lekami serotoninergicznymi (w tym IMAO, L-tryptofanem, tryptanami, tramadolem, buprenorfiną, linezolidem, SSRI, litem i zielem dziurawca) ze względu na pojedyncze zgłoszenia zespołu serotoninowego; w razie jego podejrzenia leczenie należy natychmiast przerwać i włączyć postępowanie objawowe. Trazodon u niektórych pacjentów wywoływał 3–6-krotne zwiększenie aktywności AlAT. W badaniu u zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji z amitryptyliną. Antywirusowe: u pacjenta przyjmującego buspiron z indynawirem i rytonawirem wystąpiły objawy parkinsonowskie – podejrzewano, że rytonawir (silniej niż indynawir) hamował metabolizm buspironu, zwiększając jego stężenie w osoczu. Sok grejpfrutowy: zwiększa stężenie buspironu w osoczu (Cmax 4,3-krotnie, AUC 9,2-krotnie). Cymetydyna: powodowała niewielkie zwiększenie stężenia metabolitu buspironu 1-(2-pirymidynylo)-piperazyny. Wpływ na wiązanie z białkami: buspiron w około 95% wiąże się z białkami osocza, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu leków silnie wiążących się z białkami. In vitro nie wypiera leków silnie związanych (np. warfaryny), może natomiast wypierać leki słabiej związane, takie jak digoksyna, choć kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane. Odnotowano zgłoszenia o wydłużeniu czasu protrombinowego po dodaniu buspironu do leczenia warfaryną. Buspiron nie wypiera z połączeń z białkami fenytoiny ani propranololu. Wpływ buspironu na inne leki: po dołączeniu do leczenia diazepamem nie stwierdzano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych diazepamu, obserwowano jednak zwiększenie o około 15% stężenia nordiazepamu oraz niewielkie objawy niepożądane (zawroty i bóle głowy, nudności). Podanie z haloperydolem może zwiększać stężenie haloperydolu w surowicy. Leki działające na OUN: zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Baklofen, lofeksydyna, nabilon i leki przeciwhistaminowe mogą nasilać działanie sedatywne buspironu.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zawroty głowy (obejmujące uczucie omdlewania), bóle głowy oraz senność, które występują bardzo często. Ze strony układu nerwowego często obserwuje się parestezje, nieostre widzenie, zaburzenia koordynacji, drżenie oraz szum w uszach. Bardzo rzadko notowano zespół serotoninowy, drgawki, widzenie tunelowe, zaburzenia pozapiramidowe, sztywność mięśni z objawem koła zębatego, dyskinezy, dystonię, omdlenie, amnezję, ataksję, parkinsonizm, akatyzję, zespół niespokojnych nóg oraz niepokój ruchowy. W zakresie zaburzeń psychicznych często występują nerwowość, bezsenność, zaburzenia koncentracji, depresja, stan splątania, zaburzenia snu oraz złość, natomiast bardzo rzadko zaburzenia psychotyczne, omamy, depersonalizacja i chwiejność emocjonalna. Ze strony serca często notuje się tachykardię i ból w klatce piersiowej. W obrębie układu oddechowego często pojawiają się przekrwienie błony śluzowej nosa oraz ból gardła i krtani. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują często i obejmują nudności, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, biegunkę, zaparcia oraz wymioty. Ze strony skóry często obserwuje się zimne poty i wysypkę, a rzadko obrzęk naczynioruchowy, wybroczyny i pokrzywkę. Często zgłaszane są także bóle kostno-mięśniowe oraz zmęczenie. Bardzo rzadko występują zatrzymanie moczu oraz mlekotok. Działania niepożądane typowo są obserwowane na początku leczenia i zwykle ustępują w czasie dalszego stosowania leku i (lub) po zmniejszeniu dawki. Krótko po rozpoczęciu leczenia u niewielkiej liczby pacjentów opisywano zespół objawiający się niepokojem. Buspiron powoduje słabszą sedację i cechuje się mniejszym potencjałem uzależniającym niż benzodiazepiny. Odnotowano również łagodne ostre nadciśnienie i napad paniki po dodaniu pojedynczych dawek 10 mg buspironu do leczenia trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, a także reakcje psychotyczne, pojedyncze doniesienia o manii oraz drgawki, głównie w przypadku przedawkowania. W izolowanych doniesieniach obserwowano zaostrzenie lub wywołanie zaburzeń ruchowych.

Dane dotyczące stosowania buspironu w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Wpływ na przebieg porodu nie jest znany. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy buspiron lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o zaprzestaniu leczenia należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; ryzyko wynika z możliwej senności i zawrotów głowy wywoływanych przez substancję. Na początku terapii mogą wystąpić przemijające działania niepożądane – do czasu ustalenia indywidualnej reakcji nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 40–90 minut po podaniu doustnym. Biodostępność układowa jest niska z powodu nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia; pokarm może ją zwiększać, opóźniając wchłanianie i zmniejszając klirens presystemowy. Stan stacjonarny stężeń w osoczu osiągany jest w ciągu 2 dni leczenia. Wiązanie z białkami osocza: około 95%. Metabolizm: intensywny w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450; hydroksylacja daje kilka nieaktywnych metabolitów, a oksydatywna dealkilacja tworzy 1-(2-pirymidynylo)-piperazynę, opisywaną jako ok. 25% aktywności związku macierzystego w jednym z modeli działania przeciwlękowego. Eliminacja: okres półtrwania zwykle około 2–4 godzin, choć opisywano wartości do 11 godzin. Wydalanie odbywa się głównie w postaci metabolitów z moczem, a także z kałem. Zaburzenia czynności wątroby: stosowanie ostrożne, a przy ciężkim upośledzeniu – przeciwwskazane. Zalecano ostrożność w chorobach wątroby; po dawce doustnej średnie maksymalne stężenie w osoczu było u pacjentów z marskością ok. 16 razy większe niż w grupie kontrolnej, a okres półtrwania wydłużony około dwukrotnie. Dane z badania wielokrotnego dawkowania wskazywały na kumulację buspironu i jego metabolitu 1-(2-pirymidynylo)-piperazyny w niewydolności wątroby, przy czym stężenia w osoczu osiągały stan stacjonarny po 3 dniach niezależnie od stanu czynności wątroby. Ze względu na dużą zmienność wewnątrz- i międzyosobniczą stężeń nie można było ustalić swoistych zaleceń dawkowania w upośledzeniu czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: stosowanie ostrożne, a przy ciężkim upośledzeniu – przeciwwskazane. Istnieją dowody na kumulację buspironu i jego metabolitu po wielokrotnych dawkach, przy czym stężenia w osoczu osiągały stan stacjonarny po 3 dniach niezależnie od stopnia czynności nerek. W stanie stacjonarnym zarówno pole pod krzywą, jak i stężenia maksymalne buspironu i jego metabolitu były większe u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób zdrowych. W hemodializie usuwany był metabolit, ale nie związek macierzysty. Z powodu dużej zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej stężeń przy wielokrotnym dawkowaniu nie można było ustalić swoistych zaleceń dawkowania w upośledzeniu czynności nerek. Dzieci i młodzież: w stanie stacjonarnym u dzieci w wieku 6–12 lat obserwowano większe wartości Cmax i AUC niż u dorosłych, a Cmax i AUC aktywnego metabolitu (1-pirymidynylopiperazyny) były w przybliżeniu dwukrotnie większe niż u dorosłych. Interakcje metaboliczne: metabolizm zależny od CYP3A4 stwarza możliwość interakcji z lekami hamującymi ten izoenzym lub będącymi jego substratami – przy silnych inhibitorach CYP3A4 może być konieczne zmniejszenie dawki. Stężenia w osoczu mogą być zmniejszone przez leki indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna.