Busulfan

Cytotoksyczny lek przeciwnowotworowy z grupy alkilosulfonianów (sulfonianów alkilu); dwufunkcyjny czynnik alkilujący. Alkilujące działanie niespecyficzne wobec cyklu komórkowego, odmienne od iperytów azotowych, z wybiórczym depresyjnym wpływem na szpik kostny. W środowisku wodnym uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karboniowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA; uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego. Wyizolowano dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano jednoznacznie obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Wybiórczość szpikowa: w małych dawkach hamuje granulocytopoezę i w mniejszym stopniu trombocytopoezę, wywierając niewielki wpływ na limfocyty, natomiast przy większych dawkach dochodzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku. Mechanizm wybiórczego wpływu na granulopoezę nie został w pełni wyjaśniony.

Leczenie kondycjonujące (mieloablacyjne) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego: Dorośli: w skojarzeniu z następczym cyklofosfamidem (BuCy2) – leczenie kondycjonujące (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną; w skojarzeniu z następczą fludarabiną (FB) – kondycjonowanie przed przeszczepieniem u dorosłych kwalifikujących się do schematu o zmniejszonej intensywności (RIC). Dzieci i młodzież: z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) w leczeniu utrwalającym przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku. Ponadto w postaci doustnej: leczenie paliatywne przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej. Wywoływanie długotrwałej remisji czerwienicy prawdziwej, zwłaszcza u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością. Możliwa skuteczność w niektórych przypadkach nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - wcześniejsza oporność choroby na leczenie busulfanem Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza ciężka niewydolność wątroby - zaburzenia czynności nerek - głęboka mielosupresja u wszystkich pacjentów, w tym ciężka granulocytopenia, małopłytkowość i niedokrwistość - drgawki w wywiadzie przy podawaniu dużych dawek - ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych, zwłaszcza po wcześniejszej radioterapii, co najmniej trzech cyklach chemioterapii lub przeszczepieniu komórek macierzystych - toksyczność płucna, szczególnie po wcześniejszej radioterapii śródpiersia lub płuc - jednoczesne lub poprzedzające (poniżej 72 godzin) podanie paracetamolu z uwagi na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu - jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu z dużymi dawkami busulfanu - ryzyko wtórnych nowotworów, karcynogen i związek przyczynowy z rakiem - upośledzenie płodności i ryzyko nieodwracalnej bezpłodności - stosowanie żywych szczepionek u pacjentów w immunosupresji - jednoczesne stosowanie z radioterapią lub wkrótce po niej - hiperurykemia lub hiperurykozuria w przewlekłej białaczce szpikowej wymagające korekty przed leczeniem - czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna, zwłaszcza u młodszych i bezobjawowych pacjentów - konieczność regularnego monitorowania czynności serca - ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych w schematach z dużymi dawkami

Jednoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Podawanie fenytoiny przy dużych dawkach busulfanu może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. Interakcji tej nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanego dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Itrakonazol podawany z dużymi dawkami busulfanu obniża jego klirens – u pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu. Metronidazol również zwiększa ekspozycję na busulfan – w skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80%. Skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu. Natomiast flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. Nie obserwowano też interakcji z lekami przeciwwymiotnymi wpływającymi na 5-HT3, takimi jak ondansetron i granisetron. Ketobemidon może zwiększać stężenie busulfanu – ketobemidon może powodować zwiększenie stężenia busulfanu w surowicy, dlatego w przypadku skojarzonego leczenia obydwoma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Deferazyroks zwiększa ekspozycję na busulfan mechanizmem nie w pełni wyjaśnionym; obserwowano wzrost ekspozycji na busulfan, a zaleca się regularne monitorowanie stężeń busulfanu w osoczu oraz, w razie konieczności, skorygowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym. Cyklofosfamid – w schemacie BuCy2 u dorosłych odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności; obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp ten był dłuższy niż 24 godziny. Podobnie melfalan u dzieci i młodzieży – w schemacie BuMel podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. W odniesieniu do fludarabiny nie ma wspólnego szlaku metabolicznego między busulfanem i fludarabiną, a u dorosłych opublikowane badania z użyciem schematu z FB nie wykazały wzajemnych interakcji pomiędzy dożylnie podawanym busulfanem i fludarabiną. Inne cytostatyki – jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy. Ponadto szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji.

Przeciwwskazany w ciąży, ponieważ przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT) jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję – obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe. Dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich zupełnie. Odnotowano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony. Ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. Kobiety w wieku rozrodczym: muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i do 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem. Ze względu na potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia. Płodność: busulfan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważenie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek nieodwracalnej bezpłodności. Może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz do zahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobiet może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożność osiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. U mężczyzn może wywoływać niepłodność, azoospermię i zanik jąder.

Brak danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym wykazuje znaczną zmienność osobniczą – u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%), a w populacji dzieci i młodzieży od 22% do 120% (średnio 68%). AUC i Cmax wykazują liniową zależność od dawki. Po podaniu dożylnym we wlewie biodostępność jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenie w osoczu u dorosłych otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. Odstęp czasu pomiędzy podaniem a wykryciem w osoczu wynosił do 2 godzin. Dystrybucja: końcowa objętość dystrybucji Vz waha się w granicach 0,62–0,85 l/kg; w populacji pediatrycznej wynosi 1,15±0,52 L/kg. Przenika przez barierę krew–mózg – stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Wiązanie z białkami osocza: odwracalne około 7%, nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm: busulfan jest metabolizowany głównie poprzez sprzęganie z glutationem (samoistne lub katalizowane przez S-transferazę glutationową); produkt sprzęgania jest następnie metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znacząco na skuteczność lub toksyczność busulfanu. Wykazuje indukcję własnego metabolizmu – końcowy okres półtrwania zmniejsza się po dawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przez busulfan. Eliminacja: całkowity klirens osoczowy wynosi 2,25–2,74 ml/minutę/kg; okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 2,8 do 3,9 godzin. Wydalanie głównie nerkowe: około 30% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, w tym 1% w postaci niezmienionej; wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie; nie wyklucza się także roli długotrwałych metabolitów. Liniowość: po dożylnym podaniu w dawkach do 1 mg/kg mc. wykazano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji. Zależności FK/FD: okno terapeutyczne AUC pomiędzy 900 a 1500 μmol/l.min na jedno podanie (co odpowiada dziennej ekspozycji pomiędzy 3600 a 6000 μmol/l.min). Wykazano związek między występowaniem zapalenia jamy ustnej i AUC u pacjentów po przeszczepieniu autologicznym oraz między wzrostem stężenia bilirubiny i AUC w łącznej analizie pacjentów po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym. Zaburzenia czynności nerek: nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na losy busulfanu w organizmie po podaniu dożylnym. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na losy busulfanu po podaniu dożylnym, niemniej ryzyko hepatotoksyczności może być zwiększone w tej populacji. Osoby w podeszłym wieku: nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego dożylnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Dzieci i młodzież: klirens osoczowy jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowę mniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągało jedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych. Dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmax podobnych do wartości u dorosłych. Pacjenci otyli: otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu; należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała.